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1、,定义,临床分型,临床表现,相关危险因素,发生机制,诊断,处理,发生率,目录,定义临床分型临床表现相关危险因素发生机制诊断处理发生率,在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）最为多见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一,部分患者因此不得不中止抗结核治疗从而影响结核病的治疗效果临床医生应高度重视这个问题,轻者 表现为一过性转氨酶升高,重者 可致肝衰竭,甚至危及生命,概述,在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应,抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程
2、中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。,可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎,ALT2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN,一、抗结核药所致DILI的定义,抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代,各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下四个因素有关,研究的标准,地理位置,社会经济状况,种族,研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝
3、炎的流行预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关,二、抗结核药所致DILI的发生率,各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下,印度的抗结核药所致DILI发生率较高（8%10%）,西方国家较低美国1%，英国为4%巴塞罗那为3.3%土耳其为0.8%18%,二、抗结核药所致DILI的发生率,印度的抗结核药所致DILI发生率较高（8%10%）西方国家,我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性研究观察4304例在现代结核病控制策略下治疗的肺结核患者，其中106例发生抗结核药所致DILI，累积发生率为2.55%，采用标准人群的年龄和性别矫正后，发生率分别为2.58%和2.42%。,二、抗结核药
4、所致DILI的发生率,我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性研究观察4304例在现代结,DILI 发生率,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等发生DILI的频率较高,二、抗结核药所致DILI的发生率,DILI 发生率异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀二、抗结核,DILI 发生率,氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI的频率较低,二、抗结核药所致DILI的发生率,DILI 发生率氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素,DILI 发生率,氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道,二、抗结核药所致DI
5、LI的发生率,DILI 发生率氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜,明确危险因素可以预防和早期发现DILI世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同,三、抗结核药所致DILI的相关危险因素,明确危险因素可以预防和早期发现DILI老年人相关危险因素遗传,普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一，可能与营养不良、药物代谢功能减退有关,大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高24倍,三、抗结核药所致DILI的相关危险因素,老年人相关危险因素遗传易HIV感染酗酒合并肝炎营养不良普遍认,乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，这
6、类患者也是结核病易感人群。 中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，HBV感染相关严重肝病的发病率也较高，这也可能是发生DILI最重要的危险因素。 结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素，这类患者DILI发生率是不合并丙型肝炎患者的5倍,三、抗结核药所致DILI的相关危险因素,乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，这类患者也,三、抗结核药所致DILI的相关危险因素,老年人相关危险因素遗传易HIV感染酗酒合并肝炎营养不良三、抗,营养不良或低蛋白血症易导致DILI,HIV感染者极易合并结核病，HIV感染病例抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%27%，黄疸发生率为0%7%,三、抗结核药
7、所致DILI的相关危险因素,老年人相关危险因素遗传易HIV感染酗酒合并肝炎营养不良营养不,乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关,三、抗结核药所致DILI的相关危险因素,老年人相关危险因素遗传易HIV感染酗酒合并肝炎营养不良乙酰化,抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。主要有2种机制,直接毒性,特异质性,药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI,特异质性肝损伤，即不可预见性DILI
8、,四、抗结核药所致DILI的发生机制,抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其,01,04,03,02,四、抗结核药所致DILI的发生机制,特异质性直接毒性01040302剂量依赖性，个体发生率高，以,特异质性DILI主要机制属于超敏反应,四、抗结核药所致DILI的发生机制,OHROOROSONOO-NO蛋白质由于是超敏反应,产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性，也可以为获得性,四、抗结核药所致DILI的发生机制,先天性免疫获得性免疫自然杀手细胞T细胞 获得性特异质反,DILI可分为急性和慢性，其中抗结核药所致DILI中绝大多数为急性。根据用药后血清酶升高的特点，可将急性
9、DILI分为3种类型,02,胆汁淤积型,五、抗结核药所致DILI的临床分型,DILI可分为急性和慢性，其中抗结核药所致DILI中绝大多数,03,02,该类型最多见，且发生肝衰竭的概率最高 患者主要表现为ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高 临床诊断标准为：血清ALT2倍ULN且ALP正常或ALT/ALP比值升高5 临床表现不典型，可伴有过敏症状。如合并胆红素升高，则预后不佳（病死率超过10%）或需要肝移植,五、抗结核药所致DILI的临床分型,01肝细胞损伤型0302 该类型最多见，且发生肝衰竭的概率,01,03,02,胆汁淤积型,该类型的预后相对较好，很少发生肝硬化 患者主要表现为血清
10、ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显 临床诊断标准：血清ALP2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP比值升高2,五、抗结核药所致DILI的临床分型,010302胆汁淤积型 该类型的预后相对较好，很少发生肝硬,01,03,02,患者主要表现为血清ALT和ALP水平同时升高且ALT2倍ULNALT/ALP升高倍数比值为25,03,混合型,五、抗结核药所致DILI的临床分型,010302 患者主要表现为血清ALT和ALP水平同时升高,ALT / ULN,轻度,2,3,抗结核药所致DILI的临床表现各异且无特异性，可以为无症状性肝酶增高，也可以有肝炎样表现甚
11、至肝衰竭多发生在用药后1周至3个月内，分别在12周和2个月左右出现高峰期，其表现形式有以下几种,加重,无症状,急性亚急性肝功能衰竭,超敏反应性肝损伤,急性肝炎或肝细胞损伤,肝适应性反应,急性胆汁淤积表现,明显增高,有,胆红素,无,六、抗结核药所致DILI的临床表现,ALT / ULN轻度23抗结核药所致DILI的临床表现各异,ALT / ULN,轻度,2,3,加重,无症状,急性亚急性肝功能衰竭,超敏反应性肝损伤,急性肝炎或肝细胞损伤,肝适应性反应,急性胆汁淤积表现,明显增高,有,胆红素,无,患者在接触某些抗结核药物后触发了肝适应性应答反应，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝
12、细胞增殖并出现保护性适应反应,一过性转氨酶升高,肝脏生化指标轻度异常,ALT为23倍,无临床症状,六、抗结核药所致DILI的临床表现,ALT / ULN轻度23加重无症状急性亚急性超敏反应性急性,ALT / ULN,轻度,2,3,加重,无症状,急性亚急性肝功能衰竭,超敏反应性肝损伤,急性肝炎或肝细胞损伤,肝适应性反应,急性胆汁淤积表现,明显增高,有,胆红素,无,可有胆红素增高,ALT增高2倍以上,表现为皮肤巩膜黄染尿色加深等可出现肝区压痛肝脏增大等体征,如有胆红素增高,患者的肝细胞损伤进一步加重，并出现急性肝炎的临床表现，轻者表现为上腹部不适、恶心和厌食等消化道症状，重者除消化道症状外还伴有全
13、身症状，如发热、乏力等,六、抗结核药所致DILI的临床表现,ALT / ULN轻度23加重无症状急性亚急性超敏反应性急性,ALT / ULN,轻度,2,3,加重,无症状,急性亚急性肝功能衰竭,超敏反应性肝损伤,急性肝炎或肝细胞损伤,肝适应性反应,急性胆汁淤积表现,明显增高,有,胆红素,无,血清ALT轻度增高,结合胆红素明显增高,轻者主要有腹胀、食欲不振和恶心等症状，重者的临床表现和实验室检查与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似主要有发热、黄疸、上腹部疼痛、皮肤瘙痒、尿色深黄，甚至出现脂肪泻。可出现右上腹压痛及肝脾肿大等体征,六、抗结核药所致DILI的临床表现,ALT / ULN轻度23加重无症状
14、急性亚急性超敏反应性急性,ALT / ULN,轻度,2,3,加重,无症状,急性亚急性肝功能衰竭,超敏反应性肝损伤,急性肝炎或肝细胞损伤,肝适应性反应,急性胆汁淤积表现,明显增高,有,胆红素,无,嗜酸粒细胞增多,可检测到抗药物抗体,患者除有肝损伤的临床表现外，还可出现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大关节炎和心肌炎等过敏症状，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等,六、抗结核药所致DILI的临床表现,ALT / ULN轻度23加重无症状急性亚急性超敏反应性急性,ALT / ULN,轻度,2,3,加重,无症状,急性亚急性肝功能衰竭,超敏反应性肝损伤,急性肝炎或肝细胞
15、损伤,肝适应性反应,急性胆汁淤积表现,明显增高,有,胆红素,无,黄疸、腹水、出血,肝性脑病、肾功能不全,患者的病情进展迅速，且与使用抗结核药物的数量和剂量无关，尤其是用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时易出现肝功能衰竭，因多器官受累，病死率较高,六、抗结核药所致DILI的临床表现,ALT / ULN轻度23加重无症状急性亚急性超敏反应性急性,七、抗结核药所致DILI的诊断,诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断,2,3,4,5,1,2,3,4,5,七、抗结核药所致DILI的诊断,234512345了解相关危险因素了解七、抗结核药所致DIL,1,3,4,5,2,七、抗结核药所致D
16、ILI的诊断,掌握肝脏血清学指标改变的时序特征13452 通常DILI出,1,3,4,5,2,七、抗结核药所致DILI的诊断,熟悉肝损伤的临床表现13452 具有肝损伤的临床症状与体征,1,3,4,5,2,七、抗结核药所致DILI的诊断,熟悉肝损伤的临床表现13452 应了解患者既往有无肝脏或,1,3,4,5,2,七、抗结核药所致DILI的诊断,辅助检查指标13452肝脏生化指标检查七、抗结核药所致DIL,1,3,4,5,2,肝脏生化指标检查,ALT升高较AST升高对诊断肝损伤更具特异性，因此是诊断DILI的主要指标 ALP和TBIL是诊断胆汁淤积的指标，也是肝功能损害的次要指标 -GGT在急
17、性DILI时轻度增高，如其长期增高不降则有慢性化的可能 白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长，表明肝脏储备功能减退，这是肝功能严重损伤的表现，说明预后欠佳,七、抗结核药所致DILI的诊断,辅助检查指标13452 肝脏生化指标检查 ALT升高较A,1,3,4,5,2,影像学检查,包括超声检查和放射学检查，以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病,病毒学检查,包括各型病毒性肝炎血清标志物，或病毒基因检测等,七、抗结核药所致DILI的诊断,辅助检查指标13452影像学检查 包括超声检查和放射学检,1,3,4,5,2,自身抗体,包括各型病毒性肝炎血清标志物，或病毒基因检测等,其他实验室检查,嗜酸粒细
18、胞增高是诊断超敏反应性DILI的辅助指标 淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤,七、抗结核药所致DILI的诊断,辅助检查指标13452自身抗体 包括各型病毒性肝炎血清标,七、抗结核药所致DILI的诊断,诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断,七、抗结核药所致DILI的诊断,确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断,01,02,04,03,七、抗结核药所致DILI的诊断,发生时间01020403 与DILI发病规律相一致,01,02,04,03,七、抗结核药所致DILI的诊断,临床过程01020403 停药后异常,01,02,04,03,七、抗结核药所致D
19、ILI的诊断,排除其他因素01020403 须排除其他病因或七、抗结核,01,02,04,03,七、抗结核药所致DILI的诊断,再次用药01020403,七、抗结核药所致DILI的诊断,确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断,01,02,七、抗结核药所致DILI的诊断,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系0102七、抗结核药所致,01,02,建议采用1993年修订的国际共识意见的RUCAM进行量化评估,（1）药物治疗与发生肝损伤的时间：次治疗590 d，后续治疗115 d （+2分）初次治疗90 d，后续治疗15 d （+1分）停药时间15 d （+1分）（2）撤药反应：药后8 d内AL
20、T从峰值下降50% （+3分）停药后30 d内ALT从峰值下降50% （+2分）停药30 d后ALT从峰值下降50% （0分）停药30 d后ALT峰值下降2倍ULN （+2分）可疑阳性：再用药后ALT升高2倍ULN，同时合并使用其他药物 （+1分）阴性：再用药后ALT升高8分为极有可能，68分为很可能有关，35分为可能有关，12分为可能无关，0分为无关,七、抗结核药所致DILI的诊断,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系0102建议采用1993,七、抗结核药所致DILI的诊断,诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断,七、抗结核药所致DILI的诊断,抗结核药所致DILI需与病毒性肝
21、炎 七、,保证患者抗结核治疗的顺利完成,正确的处理,及时纠正肝功能异常逆转肝功能损伤,本共识仅介绍原则性问题的处理，提供5点参考,八、抗结核药所致DILI的处理,01及时调整抗结核方案02保证患者抗结核治疗的顺利完成03有,八、抗结核药所致DILI的处理,0102030405抗结核药所致DILI处理原则预防治疗肝功,治疗前应综合评估患者的 结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等,仅ALT3倍ULN，无明显症状、无黄疸 可在密切观察下保肝治疗并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物,ALT3倍ULN，或总胆红素2ULN应停用有关抗结核药物，保肝治疗，密切观察,ALT5倍ULN，或ALT3
22、倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、 乏力等症状，或总胆红素3倍ULN 应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗 严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。,No.1,No.2,No.3,No.4,八、抗结核药所致DILI的处理,治疗前应综合评估患者的 仅ALT3倍,八、抗结核药所致DILI的处理,处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后的预后010203040,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,3,2,6,5,1,4,八、抗结核药所致DILI的处理,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效,抗结核
23、药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,3,2,6,5,4,八、抗结核药所致DILI的处理,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,3,6,5,4,八、抗结核药所致DILI的处理,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,6,5,4,八、抗结核药所致DILI的处理,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效,抗结核
24、药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,6,5,八、抗结核药所致DILI的处理,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,6,八、抗结核药所致DILI的处理,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效,八、抗结核药所致DILI的处理,处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后的预后010203040,01,02,03,04,05,06,07,08,八、抗结核药所致DILI的处理,0102030405060708保肝治疗降酶治疗一般
25、处理降低,八、抗结核药所致DILI的处理,处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后的预后010203040,肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准 对于这个问题本专家组认为，应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，并参考ATS建议、英国胸科学会指南提出以下几点建议,八、抗结核药所致DILI的处理,肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统,抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理的专家建议,对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者 待ALT降至3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢
26、复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺,对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者 待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药,对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者 待ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺,抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理的专家建议12对于仅表现为,八、抗结核药所致
27、DILI的处理,肝功能恢复中和恢复后的处理原则预防治疗0102030405抗,大部分抗结核药所致DILI患者经过正确、及时的治疗可以治愈，仅有少数患者发展成肝功能衰竭，严重者可致死亡，病死率报道不一,对氨基水杨酸钠过敏反应者如不及时停药可发生重症肝炎，病死率可达21%。溶血进行性加重者的病死率更高,年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影响抗结核药所致DILI的预后，而抗结核治疗时间、肝性脑病和腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数等均与DILI预后有关，伴有黄疸、肝性脑病和腹水的患者病死率较高,八、抗结核药所致DILI的处理,0103
28、0202 大部分抗结核药所致DILI患者经过正,1 唐神结，高文. 临床结核病学. 北京：人民卫生出版社，2011：191-200.2 肖东楼，马玙，朱莉贞. 抗结核药品不良反应诊疗手册. 北京：人民卫生出版社，2010：14-62.3 刘旭东，王炳元. 我国药物性肝损害20032008年文献调查分析. 临床误诊误治，2010，23：487-488.4夏愔愔，詹思延. 国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析. 中华结核和呼吸杂志，2007，30：419-423.5 谢莉，高微微，卜建玲，等702例抗结核药物所致不良反应分析中国防痨杂志，2008，30：275-278.6 中华医学会消化病学分会
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