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1、急性肾功能衰竭10,急性肾功能衰竭10急性肾功能衰竭10,急性肾功能衰竭10急性肾功能衰竭10急性肾功能衰竭10,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,（一）、简介 败血症和感染中毒性休克是危重症患者并发ARF的最重要的诱因，在ICU中，50以上的ARF由此引起。 发病率及病死率相当高。 发病机理仍知之甚少。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理（一）、简介,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,（二）、发病机理 1、总体的肾血流改变：在过去的50年里，败血症相关ARF的发病机理的研究无很大进展。 有限的肾活检 动物模型：肾缺血再灌注损伤 药物诱导,与败血症相关性ARF无关,一、败血症相关的急性肾衰
2、的发病机理（二）、发病机理与败血症,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,有一些研究发现在败血症和内毒素血症动物模型中，总体肾血流量是减少的，导致了肾小球滤过滤的减少，急性肾小管坏死，急性肾衰。还有一些研究发现，在败血症和内毒素血症时，肾血管是舒张的，肾血流及肾小球滤过率并不降低。而败血症相关的ARF就是在正常的肾灌注甚至是高于正常的肾灌注的条件下发生的。 Ravikant and Lucas 猪的败血症 Brenner 等研究8个重症患者 经皮热稀释肾血流仪,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理有一些研究发现在败血症和,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,小结：肾脏低灌注可能是在低血流动力学状态
3、下发生ARF的重要原因，但它并不是在高血流动力学状态下发生ARF的重要原因。而这种高血流动力学状态正是重症患者发生败血症时所呈现的状态。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理小结：肾脏低灌注可能是在,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,2、肾内血流动力学改变： 绵羊败血症模型 多普勒流速仪监测肾皮质、肾髓质血流，没有变化。在升压药（去甲肾）的作用下，肾皮质及髓质的血流都明显增加。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理2、肾内血流动力学改变：,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,不管是整个肾脏的血流动力学改变还是肾内的血流动力学改变都不是败血症相关性ARF的唯一因素，还有其他的原因如：免疫机制或内毒
4、素。炎性因子、花生四烯酸的代谢产物、血管活性物质等。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理不管是整个肾脏的血流动力,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,3、肿瘤坏死因子（TNF） TNF在革兰氏阴性菌败血症性休克的发病机制中起主要作用。 在肾脏，内毒素刺激肾小球系膜细胞释放TNF。 Knotek等 脂多糖诱导的野生鼠肾衰模型 TNFsRp55中和TNF，保护肾功能。 Cunningham等 大肠杆菌脂多糖 大鼠腹腔注射 败血症模型 TNF受体缺乏无法建立ARF模型,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理3、肿瘤坏死因子（TNF,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,4、凋亡（apoptosis)败血症
5、相关的急性肾衰的新概念细胞死亡的2种途径：坏死和凋亡凋亡：胞膜空泡化细胞固缩核裂解 级联式反应许多实验证据表明，在急性缺血和内毒素作用下发生肾损害的实验模型中，肾小管细胞发生凋亡。 JO等 Fas-mRNA,Fas相关的死亡区域蛋白，DNA的裂解导致凋亡。如能延缓或避免凋亡的进展则可能是治疗ARF的有效方法。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理4、凋亡（apoptos,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,5、在败血症相关ARF中的脏器保护治疗 （1）、激活的蛋白C（APC）APC是一种促进纤维蛋白溶解、抑制血栓形成和炎症反应的内源性蛋白。是严重败血症相关性凝血和炎症反应的重要调节物质APC水平
6、降低，死亡的危险性增加Bernand 1690名败血症患者 APC治疗28天死亡率显著降低：安慰剂组30.8%,治疗组24.7%。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理5、在败血症相关ARF中,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,5、在败血症相关ARF中的脏器保护治疗 （2）、凋亡蛋白酶（caspase)的抑制剂在细胞凋亡中，凋亡蛋白酶起关键作用，如灭活细胞凋亡的抑制物，水解细胞的蛋白质结构，细胞解体，形成凋亡小体。凋亡蛋白酶抑制剂可用来抑制凋亡过程。内毒素血症后的心肌损伤模型 凋亡蛋白酶抑制剂（广谱：z-VAD.fmk;凋亡蛋白酶-3抑制剂：z-DEVD.fmk）减轻了心肌损伤。不同的观点：凋
7、亡蛋白抑制剂与氧化损伤，线粒体损伤，超急性血流动力学紊乱，肾衰甚至死亡有关。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理5、在败血症相关ARF中,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,5、在败血症相关ARF中的脏器保护治疗 (3)、胰岛素研究表明，在危重症患者中进行积极的胰岛素治疗可以降低死亡率。胰岛素也是强有力的抗凋亡因素。抗炎、抗免疫作用。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理5、在败血症相关ARF中,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,5、在败血症相关ARF中的脏器保护治疗 (4)、小潮气量通气在ARDS的病人中采用小潮气量通气可以降低死亡率。而且在动物实验以及临床研究中发现，ARDS患者采用了小潮
8、气量通气对肾脏也有保护作用。,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理5、在败血症相关ARF中,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理,总结：尽管血流动力学因素可能是导致败血症相关性急性肾衰的机理之一，但是其他如：免疫，内毒素等或许是更重要的机理，尤其是凋亡这一新理论的提出。急性肾小管坏死急性肾小管凋亡治疗策略：抑制凋亡级联反应,一、败血症相关的急性肾衰的发病机理总结：尽管血流动力学因素,二、多巴胺,多巴胺自20世纪60年代开始使用，现为ICU中使用最广泛的血管活性药物。经典理论0.52ug/kg.min 多巴胺受体25ug/kg.min 多巴胺受体（80），B-肾上腺受体（520）510ug/kg.m
9、in B-肾上腺受体(主），-肾上腺受体1020ug/kg.min -肾上腺受体， B-肾上腺受体小剂量多巴胺（5ug/kg.min）LDD对肾脏有保护作用。近来对此有越来越多的质疑，以及对多巴胺副作用的报道。,二、多巴胺多巴胺自20世纪60年代开始使用，现为ICU中使用,二、多巴胺,一、对肾脏的影响澳大利亚、新西兰重症监护协会的一项大型研究表明，LDD并不能阻止或逆转ARF。324例重症患者，前瞻性、随机化、双盲、对照研究LDD对败血症患者的肾血流量无明显影响。,二、多巴胺一、对肾脏的影响,二、多巴胺,二、对内脏灌注的影响在休克中，肠道易因缺血而受损，肠粘膜屏障的破坏亦是MODS发生的重要因
10、素。理论上LDD可以增加内脏的血流，实际上，证据很少。而且近来发现LDD可以减少败血症患者肠粘膜氧的消耗，加剧粘膜的损伤。,二、多巴胺二、对内脏灌注的影响,二、多巴胺,三、对胃肠动力的影响在危重病患者中， 2.55ug/kg.min 的多巴胺应用与胃排空减弱有密切的关系。尤其是需要机械通气的危重症患者。,二、多巴胺三、对胃肠动力的影响,二、多巴胺,四、对呼吸的影响1、LDD通过抑制颈动脉体来减弱机体对低氧血症和高碳酸血症的反应。2、LDD损害局部的通气/血流比值降低氧饱和度。注意脱机的病人使用LDD，可以增加再次出现呼衰的危险性。,二、多巴胺四、对呼吸的影响,二、多巴胺,五、对内分泌和免疫功能的影响多巴胺可以抑制腺垂体某些重要激素的分泌和功能，如：催乳素、生长激素、甲状腺激素等。从而导致合成代谢和细胞免疫功能的损伤。,二、多巴胺五、对内分泌和免疫功能的影响,二、多巴胺,六、作为升压药在有充足的有效血容量的情况下发生的休克，多巴胺作为升压药仍为一线药物。但在血流动力学不稳定的情况下，去甲肾的应用是有益的。在感染中毒性休克的病人中，去甲肾的应用对维持有效的血循环是非常有效的。在同其他的升压药的对比中发现，去甲肾可以提高感染中毒性休克病人的生存期。,二、多巴胺六、作为升压药,谢谢观赏,谢谢观赏,
