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1、,流行病学教研室李硕颀,第五章 诊断试验的研究与评价,本章学习要点,诊断试验评价的设计评价真实性的常用指标及其计算方法可靠性的评价指标及影响可靠性的因素评价收益的常用指标，预测值的计算方法似然比的应用提高诊断质量的方法 串联和并联,诊断试验定义应用一定的诊断方法把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来。,诊断试验评价的主要内容,是否选用了适宜的金标准作比较？选择的研究对象是否合理？样本量是否足够？是否使用了盲法收集试验结果？同时应评价诊断试验的真实性、可靠性和收益。,第二节 诊断试验评价的设计,1、确定金标准 金标准(gold standard)当前公认最好的、准确可靠的诊断方法（病理学检查、手
2、术探查、特殊影像学检查等），或专家制定并得到公认的临床诊断标准。,2、研究对象的选择,病例组和对照组人群选择应采用随机化原则，以确保样本的代表性和试验结果对目标人群的 可推论性 3、样本量的估计 诊断试验的评价需要选择足够的样本量。样本量可用公式计算或查相应的样本量表获得。在用公式进行计算时，要预先设置诊断试验的灵敏度和特异度，显著性水平 以及允许误差。,4、盲法判定和比较试验结果 要求判断试验结果者预先不知道病例被金标准划分为“有病”或“无病”的情况，可减少人为的主观偏差，保证比较结果的真实性。 5、评价指标的统计分析和结果报告 全面分析、评价和报告诊断试验的真实性、可靠性和收益。,第三节
3、观察指标和判断标准的确定,确定诊断标准的方法主要有统计学方法、临床判断法和ROC曲线法,1统计学方法1）百分位数法：适用于偏态分布、分布类型不确定或有极端数值的数据。2）正态分布法：适用于呈正态分布的数据，通常用平均值加减2倍标准差作为标准值。2临床判断法,3ROC曲线法 ROC曲线或称为受试者工作特征曲线，是用构图法揭示灵敏度和特异度的相互关系，它通过将连续变量设定出多个不同的临界值，从而计算出一系列灵敏度和特异度，再以灵敏度为纵坐标、（1-特异度）为横坐标绘制成曲线，图中对角线下的面积为随机诊断产生的曲线下面积。ROC曲线越向左上偏，曲线下面积越大，诊断准确性越高。,表16：B/E不同取值
4、的灵敏度、特异度、约登指数,*：当B/E值为1.010时，灵敏度为0.932，特异度为0.925，约登指数为0.857（最大）,第四节 诊断试验的评价,用某些指标对诊断试验的真实性、可靠性以及效益进行评价。,阴性 假阴性 C 真阴性 D C+D,试验结果 病人 非病人 合计,表1 应用诊断试验检查某病患者和非患者的结果模式表,阳性 真阳性 A 假阳性 B A+B,合 计 A + C B + D A+B+C+D=N,一、真实性的评价 又称为效度，指一项诊断或筛检试验所获得的数值与实际值的符合程度。 评价真实性的指标有灵敏度、特异度、漏诊率、误诊率和正确诊断指数,1、灵敏度 指一项诊断或筛检方法能
5、将实际有病的人正确地判断为患者的能力。灵敏度= 100% 或 灵敏度=1 假阴性率 灵敏度的标准误计算公式为 95%SenL，SenU=SenUaSsen,A,A+C,2、特异度 是指一项诊断或筛检方法将实际无病的人正确地判断为非患者的能力。特异度= 100% 或 特异度=1假阳性率 特异度的标准误计算公式为,D,B+D,漏诊率：指一项诊断试验将实际有病的人错误诊断为非病人的比例。也称假阴性率。漏诊率=1-灵敏度，或误诊率：指一项诊断试验将实际无病的人错误诊断为病人的比率。误诊率也称假阳性率。 误诊率=1-特异度 或,正确诊断指数（Youden指数） 一项诊断方法发现真正的病人和非病人的总能力
6、。 约登指数=（灵敏度+ 特异度 ）1 或 约登指数 = + 1,将灵敏度和特异度合并为一个指标，可更全面地评价、比较各种筛检试验的真实性。 指数范围从01，指数愈大，反映的真实性也愈大。约登指数的标准误为,A,A+C,D,B+D,3、符合率（percent agreement)：,一项诊断试验正确诊断的病人数与非病人数之和占所有进行诊断人数的比率。符合率越高，可靠性越好,4、似然比（likelihood ratio LR）,属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标。即有病者中得出某一试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值。根据似然比可以判断诊断试验阳性或阴性时患病的概率，以助临床医生的诊断决策
7、。,1）阳性似然比,真阳性率与假阳性率之比，说明正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数，表明诊断试验呈阳性时患病与不患病机会的比例。比值越大，此诊断方法愈好 阳性似然比(+LR)=灵敏度/(1-特异度)=灵敏度/误诊率或,2）阴性似然比,是假阴性率与真阴性率之比，表示错判阴性的可能性是正确判断阴性的可能性的倍数，此值越小，该诊断方法愈好阴性似然比(-LR)=(1-灵敏度)/特异度 =漏诊率/特异度 即,根据似然比判断试验阳性或阴性时患病概率的计算：,验前概率：检查前病人患某种疾病的可能性 。验 前 比：检查前病人患某种疾病的机率。 验 后 比：检查后病人患某种疾病的机率。 验后概率：检查后
8、病人患某种疾病的可能性。 将验前概率转换为验前比 验前比=验前概率/(1验前概率) 通过诊断试验的似然比计算验后比 验后比=验前比似然比(LR) 将验后比转换为验后概率： 验后概率=验后比/(验后比+1),例：某18岁女性因面色苍白、乏力，被怀疑为严重贫血至某医院就诊，根据病史及外周血涂片检查，在该院该年龄段女性患缺铁性贫血的可能性为40%。在实验室进一步做血清铁蛋白检查，结果为12mmol/L，该院血液学实验室以骨髓铁染色作金标准，用血清铁蛋白试验法诊断缺铁性贫血的阈值为65mmol/L，65mmol/L为缺铁性贫血，该方法灵敏度为90%，特异度为85%。问该女患缺铁性贫血的概率是多少？ 解
9、：验前概率 = 0.40 验 前 比 = 0.40/（1-0.40）=0.67 阳性似然比 = Sne/(1-Spe)=0.9/(1-0.85)=6 验 后 比 = 0.676=4.02 验后概率 = 4.02/（1+4.02）=0.80 该病员患缺铁性贫血的概率为80%。,当了解许多症状、体征在某些病的似然比后，可以利用其进行多重试验检验。在进行诊断时，把前一次检验的验后概率作为下一次检验的验前概率，继续运用，直到可下结论为止。举例如下。 一位45岁妇女主诉突发左侧胸痛月余，来门诊就医。该患者是否患冠心病？ 查胸痛原因很多，如肺或胸膜疾患；上消化道疾病；冠心病；情绪影响；其他原因。仅只按其主
10、诉，她患冠心病的可能（验前概率）仅为0.01。 验前比=验前概率/（1-验前概率）=0.01/（1-0.01）=0.01。1）进一步询问其疼痛特点，有放射至左臂内侧的特点。其阳性似然比为100， 其验后比=0.01100=1。此时诊断冠心病的概率（验后概率）=验后比/（1验后比）=1/（11）=0.502）再做心电图检查，ST段下降2.2mm，其阳性似然比为11， 验前比=0.5/（1-0.5）=1。验后比=111=11。（0.5为前一项放射痛的验后概率） 验后概率=11/（111）=11/12=0.91673）再检验其血清肌酸磷酸酶（CPK）80单位，此时阳性似然比为7.75。 其验前比=0
11、.9167/（1-0.9167）=11.0048；验后比=11.00487.75=85.25。验后概率=85.25/（185.25）=0.988经过询问症状，心电图检查及血清CPK检查，该病人患冠心病的可能性为98.8，因此可以明确诊断该病人患冠心病。,二、诊断试验的可靠性评价,可靠性又称信度，指同一指标在同一受试者身上重复测量时，获得结果的一致性。结果愈恒定，诊断方法的可靠性愈高,1.诊断试验的一致性分析Kappa分析,kappa值为实际一致率与非机遇一致率的比，表示不同人判断同一批结果，或同一人不同时间判断同一批结果的一致性强度。该值考虑了机遇因素对一致性的影响。 Kappa值的取值范围为
12、-1+1，若K为负数，说明观察一致率比机遇造成的一致率还小；K=-1，为两医生的判断完全不一致；K=0，表示观察一致率完全由机遇所致；K0，表示观察的一致程度大于因机遇一致的程度；K=1，表明两位医生的判断完全一致；一般认为Kappa值在0.40.75为中、高度一致，Kappa值0.75为极好的一致性。K0.40时，表明一致性差。,例：临床经验相似的甲乙二医生阅片结果如下: 表1 甲、乙医生阅读胸片诊断结果 甲医生诊断 乙医生诊断 肺门淋巴结核 正常 合 计 肺门淋巴结核 46（a） 10（b） 56（r1） 正 常 12（c） 32（d） 44（r2） 合 计 58（c1） 42（c2） 1
13、00（N） 两医生的观察一致率（PO ）,机遇一致率（PC ） 非机遇一致率 1机遇一致率 100% 51%49% 实际一致率 观察一致率 机遇一致率78%51%27%,2.影响诊断试验可靠性的因素,1）试验方法与条件的差异 2）观察者的变异 3）被观察者的变异,三、收益评价,收益指经诊断试验后能使多少原来未发现的病人得到及时诊断和治疗。以及因此而创造的经济和社会价值。评价收益的常用指标有预测值、成本-效益分析、成本-效果分析等。,1预测值： 是指在已知试验结果的条件下，表明有无疾病的概率。,一个诊断方法有一定的灵敏度和特异度，但在诊断患病率不同的人群时，阳性（或阴性）结果所表示的意义却不同，
14、如人群的患病率低，即使应用特异度高的试验也会出现相当多的假阳性。 因此，一项试验要有一个预测值。,阳性预测值指试验阳性者真正患该病的可能性。 阴性预测值指试验阴性者未患该病的可能性。,195例 运动后心电图与冠状动脉造影的比较,冠状动脉造影显示75%狭窄,运动后心电图异常,+ ,合计,+ 55 (a) 7 (b) 62, 49 (c) 84 (d) 133,合计 104 91 195,1灵敏度 55104100% 52.88% 2假阴性率 49104100% 47.12% 3特异度 8491100% 92.30% 4假阳性率 791100% 7.70% 5约登指数（0.5288+0.923）1
15、 0.4518 6阳性预测值 5562100% 89% 7阴性预测值 84133100% 63% 8患病率 104195100% 53%该作者在结论中说：“阳性结果预测男性显著的冠状动脉狭窄时是有用的，但阴性结果并不能用来排除显著的冠状动脉狭窄。”,表3：在患病率低的病人组中运动后心电图与冠状动脉造影的比较 运动后心 冠状动脉造影显示75%狭窄 电图异常 55 (a) 42 (b) 97 49 (c) 478 (d) 527 合 计 104 520 624,合 计,1灵敏度55104100%52.88% 2假阴性率49104100% 47.12% 3特异度 8491100% 92.30% 4假
16、阳性率791100% 7.70% 5约登指数（0.5288+0.923）10.4518 6阳性预测值5597100% 57% 7阴性预测值478527100% 91% 8患病率104624100%17% 当患病率降至17%时，同一试验阳性预测值下降至57%，阴性预测值上升至91%。此时病人运动试验为阳性结果很难预测其有显著的冠状动脉狭窄，但阴性结果则很可能排除显著的冠状动脉狭窄。,根据Bayes条件概率的理论，患病率、灵敏度、特异度与预测值的关系以下列公式表达,灵敏度和特异度均为99%的试验在不同患病率人群中的阳性预测值,感染 受检 实际感 实际未 试验阳 试验假 总阳性 阳性预率 人数 染人
17、数 感染人数 性人数 阳性人数 人数 测值(%),1/万 100000 10 99990 10 1000 1010 0.99 1 100000 100 99900 99 999 1098 9.021% 100000 1000 99000 990 990 1980 50.00 10% 100000 10000 90000 9900 900 10800 91.67,2经济效益,1）成本效益分析 成本指对一项诊断或筛检试验所花费的全部费用，包括试验所花费的人、财、物力及设备折旧。效益指通过筛检或诊断试验所取得的经济效益。 2）成本效果分析 效果是指通过筛检或诊断实验所取得的社会效益。如延长了寿命，提
18、高了生活质量等3）成本效应分析,二、提高诊断质量的方法,由于一个诊断方法的诊断标准变动时，如果提高了灵敏度，必然以降低特异度为代价，反之亦然，如果既想提高灵敏度又不降低特异度，或提高特异度又不降低灵敏度，则可选择多种指标的联合试验。,1并联（平行）试验,同时进行几项试验，只要有一项结果阳性就判为阳性，此种联合提高灵敏度，但特异度可有一定降低。此法可减少漏诊率。在漏诊病人可能导致严重后果时，可采取并联试验。,2串联（系列）试验：,用二种以上筛检或诊断试验，只有全部结果均为阳性者才定为阳性，此种联合试验提高了特异度，可以减少误诊率，但却可增加漏诊率。当误诊可造成严重后果时，应采用串联（系列）试验,
19、例 表4：联合试验筛检糖尿病的结果试 验 结 果 糖尿病人 非糖尿病人尿 糖 血 糖 + - 14 10 - + 33 11 + + 117 21 - - 35 7599 合 计 199 7641,血糖试验：灵敏度 100%75.38% 特异度 100%99.58% 尿糖试验：灵敏度 100%65.83% 特异度 100%99.59% 并联试验：灵敏度 100%82.41% 特异度 100%99.45% 串联试验：灵敏度 100%58.79% 特异度 100%99.73%,33+117,199,10+7599,7641,14+117,199,11+7599,7641,14+33+117,199,7599,7641,117,199,10+11+7599,7641,第六节 诊断试验的评价原则,一、与金标准进行同步盲法比较二、观察对象的代表性三、样本量的大小四、诊断试验的重复性五、观察指标的判断标准的合理性六、诊断试验的真实性七、联合试验的评价八、诊断试验的具体步骤九、诊断试验的实用性,
