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1、,大肠癌内科治疗最新进展,大肠癌内科治疗最新进展,发病情况（万）,美国 年 年 年增加 法国 每年发病数增加 . 日本 年死亡数增加 倍.,发病情况（万）美国 年,我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第 位. 经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村. “大城市多于小城市” 其中： 直肠癌 占 乙状結肠癌 降結肠癌 脾曲 横結肠癌 肝曲 确诊时约 已属晚期.,我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第 位.,我国上海： 据年统计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第 位. 发病率年代比年代增加 倍年代发病率呈迅速.,临床各期大肠年生存率, () ,临床各期大肠年生存率 ,影响予后因素,年龄： 年 报道大肠癌中年龄
2、的病人确诊时病期已为 或 .症状常不明显. 病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（岁病例约占) 病灶，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪 及微血管,微淋巴管癌栓().,影响予后因素年龄： 年 报道大肠癌中年龄的病人确诊时病, 肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予 后好. 但直肠下段 期 病人的年生存率较低. 术前 期病人 异倍体予后差. 正倍体 年生存率. 异倍体年生存率.,大肠癌治疗策略 局部可切除肿瘤 晩 期 () (),术前辅助治疗 手术 局部晚 转移 （） （） 治 愈 术后辅助化疗 术前辅助化疗 全身化疗 (） 或局部放疗 复 发 手 术 进 展 术后辅助化疗 线化疗 复 发 线化疗
3、,大肠癌治疗策略 局部可切除肿瘤,大肠癌单纯手术治疗年生存率 徘徊在左右，尤其是直肠癌局部复发率高,需强调综合治疗,局部放疗为研究热点.术前放疗 ()凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织)，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨支等. （)可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率. ()(); 上海医大肿瘤医院报道(）: “均提示术前放疗可提高切除率” ()报道术前放疗可使盆腔率降低.,大肠癌单纯手术治疗年生存率 徘徊在左右，尤其是直肠癌局部,()随访研究：,远处转移发生率（） 单纯手术组 术前放疗组 上海医大肿瘤医院随访研究： () 远处率() 年生() 手术组 术前放,()随访研究：,术后放疗减少局部复发,提高生存率
4、.,()对术后放疗复发率的研究： 组 别 复发率（） 单纯手术 术后放疗 () 单纯手术 术后放疗,术后放疗减少局部复发,提高生存率. ()对术后放疗复发率的,()术后放疗年生存率研究,分 组 年生存率 单纯手术 术前放疗 单纯手术 术前放疗程,()术后放疗年生存率研究 分 组,报道术后放疗年生存率研究结果,分 期 单纯手术 术后放疗(） ,报道术后放疗年生存率研究结果,术前放疗手术术后放疗 （三明治式方案）,()术前次放疗手术术后放疗周.（术后病期系 .不再放疗) ()术前次手术术后放疗周. ()报道 患者经三明式治疗年生存率可达 .对 病人未见改善.,术前放疗手术术后放疗 （三明治式方案）
5、()术前次,晚期大肠癌化学治疗,晚期大肠癌化学治疗,转移性大肠癌的化疗评价 与最佳支持治疗相比有望延长生存约月. 可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.,转移性大肠癌的化疗评价 与最佳支,结直肠癌单药化疗的效果（）,药 物 例 数 客观有效率,结直肠癌单药化疗的效果（）药 物 例 数,各种用法治疗结直肠癌的结果,用 法 例数 客观有效率(） . . .,各种用法治疗结直肠癌的结果 用 法 例数,结直肠癌联合化疗的结果,方 案 例 数 客观有效率 , , , , , , ,结直肠癌联合化疗的结果 方 案,类药治疗结直肠癌的结果,药物 例 数 客观有效率（）,类药治疗结直肠癌的结果药物 例 数 客
6、,治疗的重大发展：生化调节,生化代谢调节：以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药物（如）的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用.联合化疗：在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化.,治疗的重大发展：生化调节生化代谢调节：,分析（ ）,例数：例来源：项随机对照临床试验 （，, , ）结果： .() () (),分析（ ）例数：例,结直肠癌：生化调节,分析：疗效提高倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（）未定.方案美国最常用，可作比较. (双周）方案欧洲广泛使用.,结直肠癌：生化调节分析：疗效提高倍，生存无改善.,() (据等
7、，), （每周重复）,() (据等，),（据 等，）,() ,每周重复,（据 等，）,试验：简化每月次,方案与方案比较（期随机临床试验）,项 目 值例 数 有效率（） 中数（周） 中数（周） 毒性（） 主要毒性 手足征口炎、腹泻,方案与方案比较（期随机临床试验）项 目,长期持续静脉灌注（）,为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（ )毒性低,可用至很高剂量.()报告用日，可连用周,有效率.分析：例肠癌随机比较（日）与（日 ）, 有效率:分别为（，）：（，）. 中数缓解: 月, 毒性: , 血液 , 手足征为 .,长期持续静脉灌注（）为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（,治疗结直肠癌的新药,叶酸
8、类的胸苷酸合成酶抑制剂 （, , )口服氟嘧啶类药（，, )草酸铂（)拓朴异构酶抑制剂：（, ),治疗结直肠癌的新药叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂,叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,特点: .不需要代谢活化. .不易迅速分解. .不能插入核酸（，）中. .竞争物（, ）为维生素,无蓄积毒. .直接抑制靶酶.,叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂特点:,叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,(, ). ( 多靶抗叶酸). (, ). .,叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂 (, ).,(, ),期毒性：、肝功异常、乏力，推荐 ，每周次.期：例中有效，其中 例.期：与疗效相近 ().与放射、化疗药协同： 提高峰浓度， (先.后). 与有序贯协
9、同作用, 亦可与合用 增加直肠癌对放射敏感性.,(, )期毒性：、肝功异常、乏力，推荐 ，每周次.,(, ),亲脂性, 可被动进入细胞.天灌注毒性与相似.对结肠癌的疗效不高(仅个别达 )与无交叉抗药.,(, )亲脂性, 可被动进入细胞.,（）,除抑制外，可抑制（二氢叶酸还原酶）和（糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）期推荐剂量：分钟注射，每周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升高。期：例中 ， ， ， 有效,（）除抑制外，可抑制（二氢叶酸还原酶）和（糖胺粒核糖核苷酸,期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常与（）合用时，推荐用分钟，每周次.二线治疗例肠癌，例.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.,新型口服氟
10、嘧啶类药,优福啶（）希罗达（)()(),新型口服氟嘧啶类药优福啶（）,.:连续性双重生化调节.稳定三重复合物（).抑制，阻止降解.期： 口服天，每天重复.限量毒性：腹泻.期：， （分次）， 有效(例中例例).期:正在与 比较及用于辅助化疗.,.,：（克分子体积）抑制酶比强倍.（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织磷酸化.期为，共周.毒性：腹泻期：例乳癌有效率， 肠癌（例）有效.,：（克分子体积）,（，依米替氟）,：（克分子浓度）为的隐蔽形式，体内相对抗分解抑制酶比尿嘧啶强倍，且对活化必需的磷酸化有弱抑制作用.期： ，每周一疗程（用周） 毒性：食欲不振、腹泻、恶心、呕吐.期：
11、 例，有效，胰腺癌例，有效 .,（，依米替氟）：（克分子浓度）,( ),为的潜在不可逆灭活剂（使内源 灭活）与同服，令生物利用度和半衰期增加，动物实验令治疗指数提高倍.期：对产生最大灭活. 毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.期： , ,每日服 次，共天，每周一疗程， 例肠癌有效，对前列腺癌也有效.,( )为的潜在不可逆灭活剂（使内源 灭活）与同服，令生物,:结直肠癌期临床试验,观察项目 持续疗法 间歇疗法 () () ()客观有效率（） （可信区间） （） *（） （） （） （) ( ) *为确认后的疗效,:结直肠癌期临床试验观察项目 持续疗法 间歇疗法,希罗达 ：肿瘤有效率,希罗达,()
12、,(),(),病情稳定 (),*,(),病情稳定 (),* 独立审查委员会,研究者,希罗达 ：肿瘤有效率 希罗达 () () (,希罗达 ：总生存率,希罗达 () (),中位生存期 ()希罗达: (): (),时间 (月),估计可能性,希罗达 ：总生存率 希罗达 ()中位生存期 ()希,(.开普拓),喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶，体内活化成代谢物，活性为喜树碱的倍.期临床，推荐剂量，每周次，限量毒性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（ ）控制.期临床（项研究）对肠癌疗效，一线： ()，二线 ().与支持疗法()比, 一年生存率 与比较，中数(月), (月).,(.开普拓)
13、喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶，,、 （ , ）,、 （ , ）1%1% 1%药物相,草酸铂(, , 奥沙利铂),双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物)与比较: 水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，抑制较轻,神经毒较明显.实验研究：对耐药的肠癌细胞株有效.期：推荐剂量每周，外周神经毒为蓄积性.单药对肠癌疗效 (二线) 与合用：().时辰给药()()疗效为,(对照组)仅.,草酸铂(, , 奥沙利铂)双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物,草酸铂联合化疗的其他经验,与治廖抗药的肠癌，有效率. 与治晚期肠癌有效率为. 与 合用（），正探索不同剂量方案. 正在探索、和三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性
14、.,草酸铂联合化疗的其他经验 与治廖抗药的肠癌，有效率.,毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治疗.临床前研究：两者有协同作用.先用后用 是最好的安排.已有多项临床期研究作为第二线方案，疗效从.,毒性不会重迭., 法国期最后结果(等， ) () ( ), 法国期最后结果(等， ) () ( )3,： ( 等， ， ),(): 个协作组( ，)共例晚期结直肠癌()入组，随机分： (方案)： ( )： ，.,随机(例),： ( 等， ， )随机,：疗效分析（等， ）,注:疗效及生存均以 较佳,：疗效分析（等， ）0.800.67-危险比例2838 (P,：毒性死亡分析（等， ）,注: 毒性死亡以方案
15、最明显.,：毒性死亡分析（等， ） 其它毒性,： 级以上毒性（ ，）,注: 总体毒性以最轻。,： 级以上毒性（ ，）11 10 12 感染9 2 15 发,小 结(),是晚期肠癌最基本的治疗方案, 为时间依赖性药物，长时间灌注()， 方案粘膜毒性比方案轻，疗效较好.其它有效新药包括: , ， 口服，等.经初步临床比较，联合方案以，与(， )或合用较有效，但(或)毒性较轻.,小 结()是晚期肠癌最基本的治疗方案, 为时间依赖性药,小 结 (2),目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上的价值.进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：环氧化酶（COX-2）抑制剂epothilones， 金属蛋白酶抑制marimastat，单克隆抗体（抗HER2/Neu, 抗EGFR，抗VEGF, 抗TGF-2，C-225，Iressa）等.,小 结 (2)目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上,
