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1、无症状高尿酸血症合并心血管疾 病诊治建议专家共识,前言,HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素,前言,2019年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因素给予分层治疗建议我国存在着大量合并多种心血管危险因素或缺血性心脏病的HUA患者，无症状高尿酸血症是否有治疗的必要性，治疗标准如何确定，是目前有待解决的问题 为此，中国医师协会心血管内科医师分会组
2、织相关领域专家就HUA和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行广泛讨论，最终达成无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识。,共识内容,高尿酸血症的流行病学 尿酸的代谢 高尿酸血症的诱发因素 高尿酸血症的诊断高尿酸血症与心血管危险因素及疾病无症状高尿酸血症药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议,一、HUA的流行病学,80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍。 目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后，5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病
3、率%）,方圻等：中华内科杂志2019, 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 2019；2（2）,我国心血管危险因素人群中HUA的患病率,男性和女性患病率分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。,首都医科大学学报，2019，26（4）：520-524,二、尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程
4、尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,三、HUA的诱发因素,人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。,四.高尿酸血症（Hyper
5、uricemia,HUA）的诊断标准,正常血尿酸浓度男性 150-350 umolL女性 100-300 umolL高尿酸血症男420umol/l(7mg/dl)女357umol/l(6mg/dl)正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平.,HUA分型诊断,根据尿尿酸水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,五、HUA与心血管危险因素及疾病,HUA与高血压HUA与糖尿病HUA与高甘油三酯血症HUA与代谢综合症HUA与冠心病HUA与肾病HUA与心力衰竭,HUA与高血压,1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手
6、段 1972年Kahn等发现,血尿酸的升高是高血压的独立危险因素1973年Klein等证实,在黑人、白人中，血尿酸水平与收缩压存在线性关系,Arch Intern Med 1973,132:401-410,1990年后UA与高血压关系研究,Olivetti心脏研究对547例中年男性随访12年，发现血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。Framingham研究对3329例健康者随访4年，发现尿酸是高血压发病和长期血压变化的独立预测因素。20世纪80年代，中美心血管流行病学合作研究，我国正常血压中年人1480人，随访4年，发现：男性尿酸水平每增加1.14mg/dl，高
7、血压发病相对危险增加1.4倍。,J Hum Hpertension,1994,8:6672681;Hpertension,2019,45:28233;高血压杂志，2019，9（2）：160-163,HUA与高血压,一项经典的基础研究，通过动物试验证实了尿酸与血压的关系:大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压平均增加了2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药物，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关,Hpertension,2019,38:1101-1106;,高尿酸诱发高血压发病的机制,动物实验提示:高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增
8、强肾素-血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达,Mazzali M, et al. Hypertension 2019,HUA与胰岛素抵抗及糖尿病,两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%提示长期HUA可导致糖耐量异常和糖尿病发病,Euor J Epidem 2019,18:523-530;临床内科杂志，2019，22：797-799,HUA与胰岛素抵抗,Helena Vuorinen-Markkola等人的临床研究显示，血尿酸浓度(1
9、82-568mol/L)与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关 。,(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29),HUA与胰岛素抵抗,多元回归分析表明：胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关。血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越明显。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。,(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29),血尿酸水平与胰岛素抵抗指数（Homa-IR）正相关,国内痛风高尿酸血症患者临床研究表明：以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示：血尿酸与男性、胰岛
10、素抵抗指数Homa-IR、体重指数BMI、胆固醇、甘油三脂等呈正相关。,（t=2.07-13.01, p 0.05,0.01）, Homa-IR =FINS*BFG/22.5,青岛大学医学院学报，2019，40(3),HUA患者存在明显IR,高尿酸血症组空腹胰岛素、空腹C-肽、Homa-IR明显升高（p0.01）。并存在明显高胰岛素血症。,（t=2.82-10.95,p0.01）,青岛大学医学院学报，2019，40(3),IR引发高尿酸血症的机理,在IR状态下，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增加。IR可增加肝脏脂肪合成，导致嘌呤代谢紊乱，血尿酸增高。高水
11、平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。同时，游离脂肪酸在的异位沉积也导致IR。,青岛大学医学院学报，2019，40(3);Diabetites,2019,55(11):3536-3638; 中国糖尿病杂志，16（5）：275-277,老年HUA与糖尿病前期PDM,国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示：血尿酸水平与空腹血糖FPG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关，血尿酸水平与胰岛素敏
12、感指数ISI呈负相关。,中国全科医学，2009，1，20-21,老年HUA与糖尿病前期PDM,空腹血糖受损IFG的亚组分析显示，合并HUA组的空腹胰岛素FNS、HOMA-IR明显高于尿酸正常组,中国全科医学，2009，1，20-21,老年HUA与糖尿病前期PDM,糖耐量异常IGT的亚组分析显示，合并HUA组的2h空腹血糖2hPG明显高于尿酸正常组,中国全科医学，2009，1，20-21,HUA与糖尿病,II型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。 国内外研究显示，HUA可损伤胰腺细胞功能，加重胰岛素抵抗状态，导致糖耐量异常和糖尿病发病。韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选
13、2951例中年HUA患者，随访6-7年发现基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%,Euor J Epidem 2019,18:523-530;临床内科杂志，2019，22：797-799,HUA与高甘油三酯血症,我国赵冬等随机抽取北京市自然人群1239例35-64岁个体，探讨血尿酸和甘油三酯的关系，发现血尿酸水平与甘油三酯独立相关，独立于年龄、肥胖、饮酒和胰岛素抵抗等因素。目前有一项关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究，由日本Nakanishi等完成，该研究对1445名年龄在30-55岁的尿酸正常的男性随访8年，发现基础甘油三酯是
14、独立于体重指数、年龄、血压、总胆固醇、饮酒、服用降压药物、糖尿病和肾病等因素的HUA独立预测因素。,中华内科杂志，2019，44（9）：664-667,Int J Epedemiol, 2019,28:888-893,HUA与代谢综合征,代谢综合征患者中70%同时合并HUA， 因此提出代谢综合症概念的Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征 。我国一项1600人的横断面调查显示，在我国代谢性危险因素人群中HUA的患病率男性和女性分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上代谢性危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92
15、%和67.64%。提示高尿酸血症与代谢性心血管危险因素存在着密切的复杂联系,Drugs. 2019, 58 suppl1: s19-s20首都医科大学学报. 2019，26（4）：520-524,HUA与代谢综合征MS,Ishizaka 等对6339例（男2026，女4313)观察显示，血尿酸水平不仅与HOMA-IR存在显著相关（相关系数0.16，P0.0001）,同时随血尿酸升高，MS发生率也增加。,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2019,25:1038-1044,HUA与代谢综合征MS,多元回归分析，校正年龄，TC，吸烟因素后显示，尿酸高的Q3,Q4患者，无论
16、男性和女性，MS的发生率均明显增加Multivariate Analysis of the Association Between Uric Acid and Metabolic Syndrome,Age, sex (for whole), TC, and smoking status were used as covariates.P0.01; P0.0001 vs the lowest quartile (reference).,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2019,25:1038-1044,HUA与代谢综合征MS,国内一项以血尿酸为因变量，以TG,血糖，B
17、MI和血压为应变量的logistic回归分析，显示：TG,血糖，BMI分别是HUA的显著影响因素。,China Academic Journal Electric Publishishing House,2009,1,114-115,HUA与冠心病,（1）尿酸是冠心病预后独立危险因素,芝加哥心脏研究共入选患者24 997例，随访11.5年结果提示:血尿酸是女性全因死亡的独立预测因子男性血尿酸与全因死亡相关联，但不独立相关,J Clin Epidemiol,1989,42:257-267,1971-1975年美国全国健康与营养调查（NHANES 研究）,NHANES I 结果显示，无论性别，尿酸
18、与全因死亡和冠心病死亡均呈正相关，且与女性呈独立正相关，血尿酸每升高59.5umol/l (1mg/dl)，死亡危险性男性增加48%，女性增加126%NHANES III结果显示血尿酸357umol/l (6mg/dl)是冠心病的独立危险因素，血尿酸416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素,尿酸是冠心病预后独立危险因素,对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血尿酸 433umol/l (7.5mg/dl)人群死亡率是血尿酸303umol/l(5mg/dl)人群的5倍， 多因素分析证实尿酸是冠心病死亡和全因死亡的独立危险因素,Am J Caidiol,2019,89:12-
19、17,尿酸是心血管事件的独立危险因素,MRFIT研究（多危险因素干预研究）入选中老年男性12866例随访16年PIUMA研究（原发性高血压患者并发症和死亡率观察登记研究）入选2363例无并发症的中年高血压患者随访14年（平均5年）荷兰Erasmus大学医学中心的Rottedam队列研究入选年龄大于55岁老年人4395例随访8.4年，美国worksite研究（收缩压治疗计划）入选7978例轻中度高血压患者随访6.6年以上多因素分析均显示:血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素。,8.HUA与肾脏损害,日本两项大规模前瞻性研究证实了HUA与肾脏病的发生与发展的关系。Iomi
20、ta等对97590例成年男性随访5.4年，发现血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。,J Epidemiol ,2000,10:404-409,8.HUA与肾脏损害,Iseki等对48177例日本成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现:血尿酸水平男7.0mg/dl(420umol/l), 女6.0mg/dl(357umol/l),终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。,Am J Kidney Dis,2019,44:642-650,尿酸性肾病类型,尿酸性肾病：高
21、尿酸血症和或高尿酸尿症，均可使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。类型：急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石,尿酸性肾病临床表现,有人提出，当尿中尿酸/肌酐比值1时，可以确定急性肾功能衰竭的原因是HUA引起的急性肾小管阻塞所致。尿酸性结石多见于40岁以上男性，占肾结石5-10%，原发性痛风者发生率10-20%尿酸性结石形成与尿酸排泄率有关：痛风患者:尿酸排泄1000mg/d，结石发生率 50%,中外健康文摘临床医药版，2019，5（4）：21-22,尿酸性肾病临床表现,早期表现:轻到中度蛋白尿，有或无镜 下血尿。可伴或不伴尿酸性结石。 早期的肾功能变化仅为浓缩功能的减退，也可有肾小管
22、酸中毒；慢性期表现：出现肾小球滤过率GFR下降，即肾功能不全。可伴或不伴其它靶器官损害（关节，心血管等）,慢性尿酸性肾病的病理改变,典型的尿酸性肾病: 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。这些结晶体形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹。 长期患者，肾脏不仅有痛风石形成，伴有一些非特异的病变，如肾间质纤维化、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。,慢性尿酸性肾病的病理改变,痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积,尿酸结晶形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹，呈“戒指”样,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶,HUA与心力衰竭,Pas
23、cual-Figal等发现急性心力衰竭患者血尿酸水平男7.2mg/dl(428umol/l)、女7.0mg/dl(420umol/l)与预后不良独立相关Anker等评价尿酸在慢性心力衰竭时的价值，显示血尿酸565umo/l(9.5mg/dl)是慢性心力衰竭患者独立预后不良指标,Eur J Heart Fail,2019,9;437-439;Int J Cardiol,2019,115:156-158,尿酸是心衰病人死亡的独立危险因素,0,12,24,36,48,60,72,时间 (月),3个危险因素n=13, all dead after 16 months,6,18,30,42,54,66,
24、78,2个危险因素n=36, 27 deaths,1个危险因素n=57, 29 deaths,没有危险因素n=44, 7 deaths,94%,60%,28%,危险因素:1. 低射血分数（LVEF） (565 mol/l = 9.50 mg),Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF,与高尿酸相关的各项心血管危险因素及疾病,五、HUA药物治疗相关临床研究,大量流行病学研究资料、动物研究和临床研究资料显示，尿酸不仅是代谢性心血管危险因素的后果，也是代谢性心血管危险
25、因素的致病因素和加重因素，降尿酸治疗有望成为一个降低心血管疾病死亡危险的有效措施。,两项研究间接提示降低血UA水平对心血管终点事件的影响,LIFE研究发现与阿替洛尔比较，氯沙坦可抑制肾小管对UA的重吸收，降低血UA水平，氯沙坦组不良心血管事件获益有29%来自于对血UA的降低。GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗可以更显著降低血UA，每降低血尿酸1mg（59.5umol/l）心血管事件危险降低24%。 但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血UA水平对心血管疾病预后影响的研究,降尿酸药物干预随机对照研究,入选169冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受降尿酸药物治疗对手术预后的影
26、响结果显示，与未应用降尿酸药物比较，降尿酸药物组术后心脏功能改善、死亡率降低，但非致命性并发症增加,降尿酸药物用于肾功能正常的HUA患者,Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者给予降尿酸药物 3个月，结果显示血压、血尿酸和肌酐清除率在应用降尿酸药物组明显改善。,中断降尿酸药物治疗对血压和肾功能的影响,该研究入选50例III级和IV级慢性肾功能不全合并轻度HUA的患者，给予降尿酸药物治疗1年后停药结果显示停药后没有接受血管紧张素转换酶抑制剂的患者，血压和肾功能恶化明显加重,I级高血压合并轻度HUA 降尿酸治疗,30例患者，交叉给予降尿酸药物和安慰剂400mg/d
27、四周结果显示将尿酸药物治疗与安慰剂比较可明显降低血压（收缩压6.3 vs 0.8mmHg，舒张压4.6 vs 0.3mmHg），接受降尿酸药物治疗的患者2/3血压恢复正常,六、高尿酸血症的治疗建议,改善生活方式积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 避免应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物,饮 食 控 制,饮食控制： 低嘌呤饮食（ 特别要避免动物内脏、海鲜！） 。 多吃新蔬菜，水果（少食豆类） 。 避免酒精饮料（ 特别要避免饮用啤酒！） 。多饮水：最好每天维持1.5-2升以上液体摄入， 保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄。坚持运动，控制体重,积极治疗与血尿酸升高相关
28、的代谢性危险因素,2019年欧洲痛风和尿酸防治指南强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。,避免应用使血尿酸升高的药物,如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于需长期服用肠溶阿司匹林且合并HUA的患者，可选用促进尿酸排泄的药物或碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上，以利尿酸排泄。,增加尿酸排泄的药物,包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。 丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者苯溴马隆（立加利仙）可用于治疗有轻中度肾功能不全的高血尿酸血症患
29、者，成人每次口服50mg(1片)，每日一次，早餐后服用。同时要保证每日饮水量1500ml以上，碱化尿液 。通常情况下服用苯溴马隆（立加利仙） 6-8天多数患者的血尿酸值达到6mg/dl左右，坚持服药可使血尿酸水平维持于稳定状态，该药与降压药、降糖药和降脂药之间无药物相互作用。其作用机理不是抑制尿酸的合成，因此不干扰体内核酸代谢和蛋白质合成，长期服用对血细胞没有影响。,其它降尿酸药物,碱化尿液乙酰唑胺碳酸氢钠 抑制尿酸合成 代表药物为别嘌呤醇成人初始剂量一次50mg，一日12次。每周可递增50100mg，至一日200300mg，分23次服，一日最大量不得大于600mg。服用期间定期查肝功能、血常
30、规，如有变化应立即停药。大约2%的患者对别嘌呤醇过敏，轻度过敏者（如皮疹）可以采用脱敏治疗，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）禁用。严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。,治疗目标,血尿酸357umol/l(6mg/dl),无症状高尿酸血症合并心血管疾病治疗流程图,合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,检测血尿酸尽早发现高尿酸人群,心血管其它相关危险因素亚临床靶器官损害(OD) CV 、糖尿病、肾病,尽早检测血尿酸,代谢改变在心血管疾病发生之前，应及早发现并处理高尿酸，全面控制心血管危险因素，防治CVD！,关注血尿酸-心血管科与内分泌科及肾病科医师的共同使命,
