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1、脊髓损伤病理生理改变示意图,神经组织死亡、功能丧失,A-继发损伤的起因；B-缺血后早期反应；C-缺血性链锁反应；SCBF-脊髓血流；TXA2-血栓烷A2；PGF2a-前列腺素F2a；FFAs-游离脂肪酸,SCBF,自由基生成,脂质过氧化反应,膜破坏,神经、轴索损伤,磷酸酯酶激活TXA2/PGF2a ,血管收缩 血小板聚集,RBC淤积粘稠性,微血管损伤,A,B,C,神经外科学，王忠缄 2019,脊髓损作的病理生理变化,急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普通性组织结构改变1因此，没有任何理由设想推迟到伤后12-14小时的药物治疗能逆转这些已经发生的变化，改善预后2,1. Brau
2、ghler JM等, J Neurosurg. 1985; 62; 8062. 高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994; 21(2); P88-91,急性脊髓损伤的治疗,非手术治疗： 如颅骨牵引；颈胸支架；手法整复；姿势复位等药物治疗： 如甲基强的松龙；甘露醇；GM-1等高压氧和局部低温疗法手术治疗,神经外科学，王忠缄 2019,甲泼尼龙的作用机理,提高神经元中酶的活性在伤后5分钟内负责神经元兴奋性的酶钠钾ATP酶水平下降伤后1小时内单剂大剂量甲泼尼龙的治疗可提高钠钾ATP酶的活性,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,抑制脂质水解作用脊髓损伤后细胞膜的脂质构
3、成会快速发生改变脂质水解引起脂肪酸释放（如花生四烯酸在伤后5分钟的浓度增加20倍）脊髓胆固醇浓度伤后5分钟内减少15%膜结构、流动性和渗透性显著改变导致伤后细胞内钙离子和细胞外钾离子快速增加甲泼尼龙强烈抑制伤后花生四烯酸释放，而且快速输注30MG/KG的甲泼尼龙可完全抑制伤后胆固醇的减少,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,抑制钙离子介导的神经元丝的水解损伤的脊髓由于细胞内钙离子增加导致酶降解而使神经元丝含量减少甲泼尼龙估计是通过抑制细胞内钙离子增加而防止神经元丝蛋白质的降解,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,甲泼尼龙的电生理作用甲泼尼龙对运动
4、神经元电生理的改变导致对损伤的脊髓产生有益作用(促进神经原兴奋和突触的传递)甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变不仅能保护受损的神经元组织，而且能促进其恢复,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,脊髓微血管渗透性的保护脊髓损伤引起脊髓内血流减少，因此导致脊髓进行性缺血和细胞膜内氧自由基的产生髓鞘和轴索组织的损伤是通过脂质过氧化的直接作用和缺血导致的乳酸中毒的间接作用而产生的伤后若不治疗，这些变化将导致受伤脊髓的病理退变和运动、感觉功能的永久丧失,甲泼尼龙的神经保护药理作用,Oxyen Pedical氧自由基,SOLU-MEDROL甲泼尼龙,Phospholipid磷脂,Lip
5、id Gilayer脂质双层,Cholesterol胆固醇,Membrane Protein膜蛋白,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCIS IJAMA 1984; 251:45-52NASCIS IIThe new England Journel of Medicine 1990; 332(20)1405-11NASCIS III JAMA 2019; 277(20); 1597-1603NASCIS：全美急性脊髓损伤研究组,甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究,运动功能的评估,14块关键肌测评0=无收缩作用5=功能正常14块肌肉5(均正常)=70(最大分值),141312111098765432
6、1,7065605550454035302520151050,甲泼尼龙急性脊髓损作的研究,感觉功能的评估,29个皮区关键点测评1=无反应2=反应减弱3=感觉正常29个皮区关键点3(均正常)=87(最大分值),2927252321191715131197531,877563513927153,甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究,神经功能的评估病人随机化后行标准神经功能检查6周和6月随访时行标准神经功能检查,NASCIS I 研究,目的：比较小剂量(100mg静脉快速推注/天10天)和大剂量(1000mg静脉快速推注/天10天)甲泼尼龙的作用结果：小剂量和大剂量甲泼尼龙之间不仅没有任何差异，并且在其使用6
7、个月或1年后，并不能达到恢复临床功能的预期结果，并且连续10天大剂量应用疗法可增加感染的机率这一点，在我们现在看来，是由经验主义出发而非仔细研究甲泼尼龙的药理作用而得出的，因此是不成熟的观点*,*Edward D. Hall. J Neurosurg 1992, 76; 13-22,NASCIS II 研究,对象 487名合格病人分成三组：安慰剂组171名纳络酮组154名甲泼尼龙组162名,NASCIS II 研究,甲泼尼龙用药方法伤后8hr30mg/kg，15分钟静脉快速注射，暂停45分钟，23小时静脉维持滴注 5.4mg/kg/小时注意点：首剂使用要在心电监护并能提供除颤器的条件下进行，短
8、时间内静脉注射可能引起心律失常，循环性虚脱及心脏停搏持续静脉输注的部位应选择与大剂量注射不同的注射部位安置输液泵,NASCIS II 研究,作者评论：伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和安慰剂组均有改善，但两组间统计学差异。此外，不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。,神经功能评分的变化,伤后6周时神经功能的评估,10.6,7.2,6.3,7.8,2.5,4.8,P=0.048,P=0.034,P=0.061,NASCIS II 研究,作者评论：伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和安慰剂组均有改善，但两组间无
9、统计学差异。此外，不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。,神经功能评分的变化,伤后6月时的神经功能的评估,16.0,11.2,8.9,11.4,4.3,6.6,P=0.033,P=0.030,P=0.016,NASCIS II 研究,结论伤后8小时以内治疗可以显著改善完全或不完全损伤病人的神经功能，但伤后8小时以外治疗对神经功能的改善无作用,首剂30mg/kg，15分钟静脉快速注射，盐水维持45分钟，23小时静脉维持滴注 5.4mg/kg/小时,NASCIS III 研究,研究设计随机、双盲北美16家ASCI中心参与499名符合入选的ASCI患者伤后8小时
10、内治疗,NASCIS III 研究,研究目的评估甲泼尼龙治疗24小时甲泼尼龙治疗48小时Tirilazad mesylate(TM)治疗48小时的疗效,NASCIS III 研究,研究方案所有入选病人均行首剂30mg/kg甲泼尼龙静脉快速注射，随后随机分成三组甲泼尼龙24小时治疗组(以5.4mg/kg/小时维持24小时)甲泼尼龙48小时治疗组(以5.4mg/kg/小时维持48小时)TM48小时治疗组(以2.5mg/kg q6h共48小时),NASCIS III 研究,神经功能评分功能自主测定(FIM)6周、6月、1年时测定测定内容：自理、括约肌控制、移动性(mobility)、运动性(Loco
11、motion)、交流、社会认知FIM评分从18分(各方面均需帮助)到126分(完全自主),评估的内容,根据首剂使用时伤后的时间分析结果 3小时根据神经功能丧失的程度来分析结果 完全丧失 不完全丧失,NASCIS III研究,结论伤后3小时内开始甲泼尼龙治疗者/不完全损伤者：30mg/kg,5.4mg/kg/小时维持24小时伤后3-8小时内开始甲泼尼龙治疗者/完全损伤者：30mg/kg,5.4mg/kg/小时维持48小时(只要不存在严重并发症),甲泼尼龙剂量的计算和配制,首剂剂量：(30mg/kg)(病人体重) 50mg/ml维持剂量：(5.4mg/kg)(病人体重) 50mg/ml,=总的冲击
12、剂量配制的溶液量(ml),=总的维持剂量配制的溶液量(ml),甲泼尼龙脊髓损伤治疗的注意点：,在首剂和维持治疗间隙用生理盐水维持静脉通道不论手术何时进行，甲泼尼龙的输注必须持续如果输注中断，则需按照原始时间表重新计算滴注速率以保证药物的治疗效果,甲泼尼龙使用前的准备,每500mg甲泼尼龙无菌粉用7.8ml稀释液稀释根据计算得到的首剂和维持治疗的剂量，将各包装瓶中配制好的溶液再用无菌水按50mg/ml的最终浓度要求配制到输液瓶中最终的容量包括最终残留在输注装置中的少量甲泼尼龙,药物配伍,包装,500mg无菌粉7.8ml稀释液,计算,60kg体重的病人：24小时治疗：?瓶48小时治疗：?瓶,治疗费
13、用,60kg体重的病人：24小时治疗：172元18.5瓶=3182元(计9252mg)48小时治疗：172元34瓶=5850元(计17028mg),甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性,作者评论：其他并发症在6周时3组间亦相似，无统计学差异,7.1%,伤口感染,3.6%,3.3%,4.5%,3.0%,2.0%,消化道出血,百分比,治疗6周内并发症,p=0.21,p=0.44,NASCIS II,甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性,p=0.78,p=0.28,p0.99,p=0.26,感染NASCIS III,24.4,36.3,38.3,12.3,18.5,13.6,0.6,0.6,0.6,3.9,4.4,
14、7.8,甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性,p=0.37,消化道出血NASCIS III,p=0.36,0,1.3,1.3,0,0,0.6,甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性,作者评论：除了严重败血症(48小时MP，24小时MP，48小时TM分别为2.6%，0.6%，0.0%，P=0.07)和严重肺炎(5.8%，2.6%，0.6%，P=0.02)有差异外，其余并发症三组间均无统计学差异,p=0.07,p=0.14,p=0.14,p=0.26,p=0.85,心动过缓,心动过速,其他并发症,0,0.6,2.6,1.3,2.5,0,0.6,0.6,2.6,11.7,15.1,18.2,4.5,5.7,5.8,N
15、ASCIS III,运 动 感 觉 组 别 1周 6周 6个月 1年 1周 6周 6个月 1年MP组 完全性脊髓损伤 3.0 5.0 14.0 21.0 3.6 28.6 30.6 37.4 不完全性脊髓损伤 8.9 16.6 27.8 39.0# 7.8 36.9 47.2 60.0 #外科减压组 完全性脊髓损伤 4.0 9.0 16.0 25.0 4.5 27.5 31.5 42.9 不完全性脊髓损伤 10.5 17.6 23.0 32.8 6.4 32.5 40.0 48.0MP+外科减压组 完全性脊髓损伤 6.0 13.0* 19.0* 31.0* 8.9 29.5* 39.7* 53
16、.5* 不完全性脊髓损伤 13.1 23.0* 44.5* 64.0* 9.9 37.0* 54.9* 70.2*,甲泼尼龙(甲强龙)临床疗效 - - - 国内治疗急性脊髓损伤的研究,三组治疗后不同时期运动和感觉改善率(%),胥少汀等 “大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”,中华外科杂志,Vol35(12) 2019，P735-737.,*:与 MP组及外科减压组比较 P0.01。 #:与外科减压组比较P0.05,甲泼尼龙(甲强龙)临床治疗的安全性- - - 国内治疗急性脊髓损伤的研究,消化道出血 深静脉血栓 伤口延迟愈合 褥疮甲泼尼龙(甲强龙) 1 0 0 0外科减压组 1 0 1 2甲泼尼龙(甲强龙) 0 2 2 1外科减压组P值 均 0.05,NASCIS III 研究,运动评分的改善值,MP24小时与MP48小时相比6周时 P=0.09 6月时 P=0.07 1年时 P=0.232,17.8,15.3,15.4,16.8,11.8,14.4,13.4,10.2,9.0,6周,6月,1年,
