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1、甲强龙在急诊中的应用,甲强龙在急诊中的应用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抑制脂质过氧化作用增强对应激的抵抗力血液和造血系统中枢神经系统骨骼肌其他,糖皮质激素的药理作用抗炎作用,磷脂花生四烯酸,磷脂酶A2,脂氧化酶环氧化酶,白三烯前列腺素,NSAIDs,COX I,COX II,保护性 PG,致炎症PG,抗炎作用的模式,甲 强 龙,磷脂磷脂酶A2脂氧化酶环氧化酶白三烯前列腺素 NS,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素 -1-受体内核酶中性
2、肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,糖皮质激素的抗炎作用机制,皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反,多环节炎症抑制作用减少白细胞聚集，抑制炎症反应抑制组胺和各种炎性介质的释放减少毛细血管的通透性稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放松驰支气管平滑肌增强传统的支气管扩张剂的效果,糖皮质激素的抗炎作用,多环节炎症抑制作用糖皮质激素的抗炎作用,糖皮质激素的免疫抑制作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理阻碍原始淋巴细胞的转化、破坏淋巴细胞抑制淋巴因子所引起的炎症反应,糖皮质激素的免疫抑制作用抑制巨噬细胞对抗原
3、的吞噬和处理,与某些实验动物（大鼠和小鼠）相比，皮质醇激素对人类的淋巴系统没有影响。对血细胞的迁移以及某些淋巴细胞株有一定的作用。它们最重要的作用是抗炎症效应。,然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应 :强的松龙免疫抑制效应的抗白血病特性,中性粒细胞单核细胞,淋巴细胞嗜碱性粒细胞,糖皮质激素的免疫抑制作用,然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应 :中,脂质过氧化 (作用于 CNS 细胞),脂质双分子层,膜蛋白,胆固醇,来自Hb的金属离子,氧自由基,细胞膜不可逆损伤,糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用,脂质过氧化 (作用于 CNS 细胞)脂质双分子层膜蛋白胆固醇,脂质双分子层,胆固醇
4、,膜蛋白,氧自由基,插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用,即刻作用是必须的!,糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用,甲强龙,脂质双分子层胆固醇膜蛋白 氧自由基 插入细胞膜以及对抗,糖皮质激素增强对应激的抵抗力,增加血管对血管活性物质的反应性，升高血压增加肾上腺素受体的表达提高血糖水平，使机体有足够能量对抗应激,糖皮质激素增强对应激的抵抗力增加血管对血管活性物质的反应性，,糖皮质激素对血液与造血系统的作用,降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数刺激骨髓造血功能，增加红细胞、血小板和多核白细胞数增加血红蛋白、纤维蛋白含量和缩短凝血时间,糖皮质激素对血液与造血系统的作用降低外周血单核细胞、淋巴
5、细胞,糖皮质激素的其他作用,中枢神经系统：提高兴奋性，出现欣快、失眠，可诱发精神失常骨骼肌： 缺乏时产生肌萎缩 过量则导致类固醇肌病其他：促进胃酸和胃蛋白酶分泌,糖皮质激素的其他作用中枢神经系统：提高兴奋性，出现欣快、失眠,糖皮质激素,急性脊髓损伤,脓毒血症休克,ARDS,糖皮质激素在急诊的应用,其他急诊疾病,糖皮质急性脊髓损伤脓毒血症休克ARDS糖皮质激素在急诊的应用,甲强龙在其它急诊疾病中的应用,哮喘危象变态反应和过敏性休克急性肾上腺功能不全甲状腺机能减退粘液水肿性昏迷多发性硬化(MS)急性发作和并发急性视神经炎急性感染性多神经炎急性特发性面瘫急性血小板减少性紫癜急性婴儿喉气管支气管炎在肿
6、瘤中的广泛应用：急性肿瘤压迫综合征，高钙血症和溶血性贫血,骨髓增生低下，感染综合症，等等,甲强龙在其它急诊疾病中的应用哮喘危象,甲强龙在ARDS病人中的应用,甲强龙在ARDS病人中的应用,Acute Respiratory Distress Syndrome急性呼吸窘迫综合征同义词休克肺急性肺损伤 (ALI)A 不是成人的意思,A R D S,Acute Respiratory Distress Sy,心功能正常的病人出现,急性呼吸功能衰竭伴渗出性肺水肿低氧血症 (血液中O2 )病情进展导致纤维化常在下列情况下发生: 直接导致肺部组织损伤肺炎(X线 /药物/ 误吸 /感染 / 烟雾 / 胸部损
7、伤)肺外原因烧伤/ 休克 /创伤/ 严重感染 / 脂肪栓塞 / 人工通气.,A R D S的定义,心功能正常的病人出现,A R D S的定义,A R D S,该病人60多岁，恶性肿瘤术后，发生多种并发症包括深静,炎症期多种细胞因子活化 (TNF-, IL-1 .)纤维增生期肺细胞, 纤维原细胞增生 (IL-6 和/或 IL-8 诱导下)最后为纤维化期胶原纤维大量积聚预后死亡率可高达70 %.,是一种病情发展迅速的综合征,A R D S的分期,炎症期是一种病情发展迅速的综合征A R D S的分期,基于糖皮质激素具有多种抗炎特性的认识:,- 抑制TNF- 以及IL-1的产生,- 膜稳定作用,- 灭
8、活补体级联反应,由上述特性推测，危重病人(感染性休克 - ARDS)使用糖皮质激素可能获益。,激素作用原理：增加心搏出量，减少周围血管阻力， 保护细胞膜的完整性，阻止肺栓塞。,上世纪70年代A R D S治疗策略,基于糖皮质激素具有多种抗炎特性的认识:- 抑制TNF-,临床研究 : 静脉使用甲强龙预防或治疗早期ARDS病人。给药方法 : 短期( 48 h)大剂量静脉给予 甲强龙(30 mg/kg， 每6小时一次)。结果 : 甲强龙未能改善肺功能，且增加了病人的感染率。结论: 本研究不支持对ARDS早期病人使用甲强龙。,Weigelt et al - Arch. Surg. 1985 早期使用皮
9、质激素治疗呼吸衰竭,上世纪80年代ARDS治疗策略,临床研究 : 静脉使用甲强龙预防或治疗早期ARDS病人。We,新目标 :通过长期给予适当剂量的甲强龙以抑制确诊ARDS病人的晚期自身免疫反应 (治疗的第1 天发生 ARDS 后的第 7天).给药方法 :负荷剂量: 2mg/kg 冲击式静注给药第1 14 天: 2mg/kg / mg/kg, 每6小时一次 )第15 21天: 1mg/kg / mg/kg, 每6小时一次)第22 28天: 0.5 mg/kg / mg/kg, 6小时一次)第29 30天:mg/kg 口服/天一次第 31 32天: 0.125 mg/kg口服/天一次结果 :肺损伤
10、指数 (LIS) 多脏器功能不全(MODS)评分，病死率以及院内感染发生率均下降。,Meduri et al - Jama 1998 长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究前瞻性，随即，双盲，安慰剂对照临床研究,上世纪90年代ARDS治疗策略,新目标 :通过长期给予适当剂量的甲强龙以抑制确诊ARDS病人,甲强龙长疗程对ARDS的疗效(Meduri),背景-目前尚无能显著改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病程的有效药物治疗方案，ARDS的病死率仍在50%以上。目的-确定长疗程甲泼尼龙(甲强龙)治疗对难治性ARDS患者肺功能及病死率的影响。设计-随机、双盲、安慰剂对照试验。地点-4个医学中心
11、的内科加强监护病房(MICU)。参加者-24例重症ARDS患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分(LIS)无改善者。,甲强龙长疗程对ARDS的疗效(Meduri)背景-目前尚,TNF- - IL 1 - IL 6 2/16 5/8高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994; 21(2); P88-91增加血管对血管活性物质的反应性，升高血压4 mg / kg / h 48 hSevere Sepsis & Septic Shock炎症前级联: NF-B若甲强龙治疗开始过晚 ( 受伤后38 小时 ), 没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持48小时。对炎症反应的调节作用恰恰相反。对退伍军人的研
12、究: N.糖皮质激素或氢化可的松细胞膜脂质双分子层断裂1995年,对 1966 到1993年间进行的所有随机对照研究资料进行了荟萃分析长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究甲强龙长疗程对ARDS的疗效(Meduri),药物干预： 16例患者接受甲泼尼龙(甲强龙)治疗，8例接受安慰剂。甲泼尼龙(甲强龙)的起始剂量为每天2mg/kg，连续用药32天。 4例患者治疗10天， LIS评分改善不及1分，被单盲转至另一组治疗。主要预后指标： 主要肺功能改善率及病死率，次要预后指标为多器官功能障碍综合征(MODS)及院内感染的改善。,甲强龙长疗程治疗对ARDS的疗效,TNF- - IL 1 - IL
13、6 药物干预：甲强龙,结果,结果 : 第10天时，甲强龙治疗组： 与第5天相比，肺损伤指数显著下降 (p0.001)。 与第5天相比， 氧合指数（PaO2 / FIO2）明显改善 (p 0.01) 。 与第7天相比， 多脏器功能不全评分MODS显著下降(p0.001)。 所有使用甲强龙治疗的病人没有一例换用安慰剂进行治疗。,结果: 第10天时，安慰剂组: 在治疗的前10天中，各指标均未有明显改善 (LIS - PaO2/FIO2 - MODS). 2例病人病情无改善并死亡，1例病情改善并存活，1病人病情有改善，后脱离本研究，最终死亡。 4例病人换用了甲强龙进行治疗（其中2例病人 LIS指数得以
14、改善）。 后换用甲强龙的病例死亡率明显高于研究开始即使用甲强龙的病例。,院内感染: 整个住院和机械通气治疗期间，甲强龙治疗组的院内感染率没有明显升高。,结果,甲强龙显著改善肺功能及MODS评分,甲泼尼龙(甲强龙)安慰剂,43210,1 3 5 7 10,LIS,3002001000,1 3 5 7 10,PaO2 : FiO2,试验天数,试验天数,*,*,3210,1 3 5 7 10,MODS评分,试验天数,*,*,*,FiO2: 吸入氧分数LIS: 肺损伤评分MODS: 多脏器功能障碍综合征评分,甲强龙显著改善肺功能及MODS评分甲泼尼龙(甲强龙)41,甲强龙显著改善试验第10天时各观察指
15、标*,数据表示为绝对值或均值SEM; NA: 未比较; FiO2: 吸入氧分数; MODS: 多器官功能障碍综合征感染次数除以治疗天数, 乘以100,*,甲强龙显著改善试验第10天时各观察指标*数据表示为绝对值或均,甲强龙显著提高ARDS患者的生存率,ICU：加强监护病房；ARDS：急性呼吸窘迫综合征；NA：未比较；MODS：多器官功能障碍综合征,甲强龙显著提高ARDS患者的生存率 ICU：加强监护病,甲强龙具有良好的安全性,数据以例数()表示。除了血红蛋白比试验起始时降低g/L外(P=0.03)，其余各项两组无统计学差异,*,甲强龙具有良好的安全性 数据以例数()表示。除了血红,甲强龙长疗程
16、治疗对ARDS的疗效,长疗程甲泼尼龙(甲强龙)可改善ARDS患者的肺损伤和MODS评分并降低病死率。,给药方法 :负荷剂量: 2mg/kg 冲击式静注给药第1 14 天: 2mg/kg / mg/kg, 每6小时一次 )第15 21天: 1mg/kg / mg/kg, 每6小时一次)第22 28天: 0.5 mg/kg / mg/kg, 6小时一次)第29 30天:mg/kg 口服/天一次第 31 32天: 0.125 mg/kg口服/天一次,应在纤维化的终末期前开始进行甲强龙治疗,甲强龙长疗程治疗对ARDS的疗效 长疗程甲泼尼龙(甲强龙),长疗程甲强龙可抑制难治性ARDS病人全身炎症反应,病
17、人存在控制炎症反应的内源性糖皮质激素不足ARDS病人存在全身炎症诱导的周围组织对糖皮质激素抵抗糖皮质激素和细胞糖皮质激素受体间藕连能力下降以上证据表明这类病人存在内源性糖皮质激素分泌不足，炎症又导致免疫细胞对糖皮质激素存在抵抗。 Meduri 2002 - Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165(7) : 983 - 991,长疗程甲强龙可抑制难治性ARDS病人全身炎症反应病人存在控,核因子-B (NF-B) 和糖皮质激素受体- (GR-) 对炎症反应的调节作用恰恰相反。,NF-B 具有促进炎症发生的作用,GR- 有助于抑制炎症反应,炎症前/抗炎症级联反应,炎症前
18、/抗炎症级联反应,刺激因子 : TNF-,p65,p50,I B,p65,p50,I B,mRNA,TNF- - IL 1 - IL 6 ,炎症前级联: NF-B,炎症,平衡,图例 = 刺激因子 = 蛋白酶降解IB =激活 NFB =转导 = 产生mRNA = 产生细胞因子,失活的NF B,激活的NF B,刺激因子 : TNF-p65p50I Bp65p50I,p65,p50,mRNA,GR-,+ GC,NF B失活,I B,IL 10,抗炎症级联 GR-,平衡,糖皮质激素或氢化可的松,图例 = 皮质激素 = 活化糖皮质激素受体- = 使(GR-NFB)复合物失活 = 转导 = 产生mRNA
19、=产生 I B 和IL 10 =通过 I B使NFB失活 = IL10封闭作用，使 I B降解,I B,炎症得到控制,65p50mRNAGR-+ GCNF B失活 I ,2002 年出版的Meduris 研究是对1998年出版的24例病人临床研究中的17病人进行的体外研究,Meduri et al : Jama 1998长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究,1998 临床情况16 例使用甲强龙- 8例使用安慰剂 2/16 5/8,2002理论解释11 例使用甲强龙- 6例使用安慰剂,- 主要观察指标-肺损伤指数 (LIS) - 死亡率- 次要观察指标: - MODS评分-院内感染情况,
20、- 血浆 TNF-, IL1, IL 6, IL 10, 皮质醇, ACTH- NF-B and I-B, 等,Meduri et al : Jama 1998- 主要观察,尽早、足量使用甲强龙可预防急性成人呼吸窘迫综合症的发生,92位严重创伤病人均接收标准急救治疗，其中47人还接收甲强龙治疗（30mg/kgIV,4小时后重复一次）。,C. J. VANDERMERWE: A. F. LOUW: D. WELTHAGEN, H. S. SCHOEMAN. Adult respiratory distress syndrome in cases of severe trauma-the prop
21、hylactic value of methylprednisolone sodium succinate. S Aft Med J 1985, 67: 279-284,甲强龙的一个突出和重要的作用是增加心博出量和减少周围血管阻力，使心肺功能迅速得到调整。,成人呼吸窘迫综合症的发生率%,30,20,10,使用组,未用组,6.4%,24.5%,尽早、足量使用甲强龙92位严重,甲强龙在急性脊髓损伤（ASCI）病人中的应用,甲强龙在急性脊髓损伤（ASCI）,中国的创伤及ASCI,创伤增多：交通意外，暴力事件急诊医生与骨科专家共同面对日益增加的ASCI无法获取政府或专业学会来源的统计数字因地理、交通等
22、状况导致地域间、医院间病例数差异很大,中国的创伤及ASCI创伤增多：交通意外，暴力事件,Lateral Cervical Spine Radiograph (Incomplete Visualization),Lateral Cervical Spine Radiogr,急诊医师与ASCI,几乎首先接触每一例ASCI患者：从现场急救车急诊科 (EMS)治疗目的：生命支持，缓解痛苦，功能保护，远期后果急诊医师的临床实践与患者的生命和生存状态、质量休戚相关,急诊医师与ASCI几乎首先接触每一例ASCI患者：从现场急,Emergency Medical Services (EMS),Emergenc
23、y Medical Services (EM,可能预防的神经学损害,初始未能识别，没有特别查体或被其他损害掩盖SCI的继发效应发生，包括水肿和或缺血不适当的氧合和或低血压加重初始SCI不适当的脊椎制动加重初始SCI,Seleki BR, et al Australian and New Zealand J of Surgery 56: 567-76Toscano J Paraplegia 26: 143-50,可能预防的神经学损害初始未能识别，没有特别查体或被其他损害掩,急性脊髓损伤继发损伤,动物实验：脊髓损伤3-4小时后会出现中央出血坏死，很快发展成在损伤部位出血然后具高脂含量的神经细胞膜自
24、我破坏脂质过氧化过程,*Data from PNU file,急性脊髓损伤继发损伤动物实验：*Data from PN,ICU：加强监护病房；后换用甲强龙的病例死亡率明显高于研究开始即使用甲强龙的病例。EGDT : protocol03)，其余各项两组无统计学差异在内毒素给予前或同时给予11 例使用甲强龙- 6例使用安慰剂 = 活化糖皮质激素受体-有潜在SCI患者的最佳预后取决于怀疑到这种损伤并且预防继发损伤糖皮质激素改变内毒素引起的激素和细胞因子反应- 灭活补体级联反应全球死亡率 25 %严重脓毒血症患者300人+ 250 g ACTH刺激试验由TNF-, IL-1, IL-6, 干扰素,
25、LB4, PAF, 以及补体等介导,继发脊髓损害,医生经常认为大部分脊髓损害发生在损害当时，但它的确可以继发于初始损伤与急诊医师最为相关的工作是最大限度地预防和减轻继发损害,Young W J of Emergency Medicine 11:13-22,ICU：加强监护病房；继发脊髓损害医生经常认为大部分脊髓损害,继发脊髓损害,不适当的操作手法小心的操作手法可以预防脊髓损害的加重非常重要的假定：认为有脊髓损伤因而时刻保护它，直到该诊断被排除低氧血症和低血压对损伤的急性反应水肿、出血、损伤神经元释放代谢性活性物质,Young W J of Emergency Medicine 11:13-22
26、,继发脊髓损害不适当的操作手法Young W J of Em,脊髓损作的病理生理变化,急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和组织结构改变1不使用任何药物伤后12-14小时仍然能够逆转这些已经发生的变化，改善预后2,1. Braughler JM等, J Neurosurg. 1985; 62; 8062. 高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994; 21(2); P88-91,脊髓损作的病理生理变化急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水,甲泼尼龙的作用机理,提高神经元中酶的活性抑制脂质水解作用稳定细胞膜抑制钙离子介导的神经元丝的水解减缓细胞衰亡促进神经原兴奋和突触的传递
27、脊髓微血管渗透性的保护,甲泼尼龙的作用机理提高神经元中酶的活性,细胞膜脂质双分子层断裂,产生自由基,脂质过氧化,甲强龙可以保护细胞不受进一步破坏,甲泼尼龙的作用机理,细胞膜脂质双分子层断裂产生自由基脂质过氧化甲强龙可以保护细胞,动物实验发现（当有氧环境转为无氧环境时）过氧化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。研究发现在不同实验中大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用。,以上发现刺激了人们开始 NASCIS 研究 (National Acute Spinal Cord Injury Study),甲强龙：为什么？,动物实验发现（当有氧环境转为无氧环境时）过氧化物和氢氧根的产,甲泼尼龙急性
28、脊髓损伤的临床研究,NASCIS IJAMA 1984; 251:45-52NASCIS II The new England Journal of Medicine 1990; 332(20)1405-11NASCIS III JAMA 1997; 277(20); 1597-1603NASCIS：全美急性脊髓损伤研究组,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCIS I: 100mg 和 1000mg 两组间疗效无差异,NASCIS II: 伤后12h内，30mg/kg于15分钟内静注；mg/kg/h静脉维持23小时。结论： 脊髓损伤后8h内大剂量甲强龙治疗对
29、提高 神经系统恢复率有显著统计学差异,NASCIS III,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究 NASCIS I: 100m,499例病人随机试验 (adm. time 8h)166例 : MPS 30 mg / kg 冲击 + 5.4 mg / kg / h 24 h167例 : MPS 30 mg / kg 冲击 + 5.4 mg / kg / h 48 h 166例 : TM* 2.5 mg / kg /6h 48 h *TM ：脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素,研究目的：比较甲强龙用药24h、48h或替拉扎特用药48h的效果。,甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药
30、24小时治疗急性脊髓损伤的疗效Bracken B. et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604. NASCIS III,研究目的：比较甲强龙用药24h、48h甲强龙用药24小时、,结 论NASCIS III 表明ASCI 病人在受伤后3小时内必须接受甲强龙治疗，治疗需维持24小时。若甲强龙治疗开始过晚 ( 受伤后38 小时 ), 没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持48小时。,甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效Bracken B. et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604. N
31、ASCIS III,结 论甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸,对于ASCI：,ASCI是一种特别损伤，早期处理是否得当决定性地影响患者预后有潜在SCI患者的最佳预后取决于怀疑到这种损伤并且预防继发损伤甲泼尼龙是唯一被证实具有减轻ASCI继发损伤的糖皮质激素缩短反应时间、最佳化改善ASCI患者远期预后是急诊医师和专科医师的共同使命,对于ASCI：ASCI是一种特别损伤，早期处理是否得当决定性,皮质激素在脓毒血症休克中的应用,皮质激素在脓毒血症休克中的应用,Severe Sepsis & Septic ShockManagement,Can we do better ?,Severe Sepsi
32、s & Septic Shock,病原菌感染逐渐演进的三个相关性概念(主要是革兰阳性菌和革兰阴性菌，但其他如 病毒、 原虫等）病初（感染）病人出现局部反应 发热 (或体温过低),寒颤, 呼吸急促以及心动过速 随后 病原菌在血流中播撒 (脓血症-严重脓血症)导致重要脏器出现严重功能不全最后 重要脏器功能衰竭伴严重低血压 (败血症性休克 )严重低血压以及多脏器功能衰竭 (MODS),脓血症 严重脓血症 脓毒血症性休克的定义,病原菌感染逐渐演进的三个相关性概念脓血症 严重脓血症 ,皮质激素在脓毒败血症和感染性休克中的使用争议：一项荟萃分析甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究 = 蛋白酶降解IBNASCIS
33、 III第1 14 天: 2mg/kg / mg/kg, 每6小时一次 )插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用SCI的继发效应发生，包括水肿和或缺血抑制脂质水解作用稳定细胞膜炎症前级联: NF-B关于在感染性休克合并隐匿性肾上腺功能不全以及/或存在周围糖皮质激素抵抗综合征的病人中使用激素替代疗法一直有争议。- 血浆C反应蛋白（CRP)水平升高问题 : 大剂量的甲基强的松龙并没有降低病死率，Young W J of Emergency Medicine 11:13-22- 这类病人在28天时的病死率大约为75%physiologic doses of hydrocor
34、tisoneWeigelt et al - Arch.,需入住ICU病人反应由TNF-, IL-1, IL-6, 干扰素, LB4, PAF, 以及补体等介导治疗清除感染源使用抗感染药物稳定血流动力学:补液 液体复苏多巴胺 去甲肾上腺素机械通气- 气管插管预后全球死亡率 25 %,脓毒血症性休克,皮质激素在脓毒败血症和感染性休克中的使用争议：一项荟萃分,脓毒血症性休克,严重脓血症,M.O.F.,脓血症 严重脓血症 脓毒血症性休克,脓血症 CO脓毒血症性严重脓血症M.O.F.脓血症 严,背景 (1),甲基强的松龙 (Solu-Medrol) 以往治疗感染性休克，先以30 mg / kg体重静脉注
35、射，继以5mg/kg/h 输注9小时。问题 : 大剂量的甲基强的松龙并没有降低病死率，因此不主张将其作为辅助用药。,1995年,对 1966 到1993年间进行的所有随机对照研究资料进行了荟萃分析结果 : 使用大剂量甲强龙的方案被废弃。,Lefering & al 1995 : Crit. Care Med.皮质激素在脓毒败血症和感染性休克中的使用争议：一项荟萃分析,对退伍军人的研究: N. Engl. J. Med. 1987大剂量甲强龙对有脓毒败血症临床表现病人死亡率的影响 Peduzzi : 临床对照研究 1991老年病人使用皮质激素治疗脓毒败血症的协作研究,背景 (1),背景 (2),
36、关于在感染性休克合并隐匿性肾上腺功能不全以及/或存在周围糖皮质激素抵抗综合征的病人中使用激素替代疗法一直有争议。,Lefering & al : Crit. Care Med.1995皮质激素在脓毒败血症和感染性休克中的使用争议：一项荟萃分析,测定感染性休克病人使用促肾上腺皮质激素后的皮质激素水平表明其存在相对性皮质功能不全 ( 增幅 9 g/dL)该研究表明 - 至少 2/3 的严重脓毒败血症病人肾上腺储备功能不足 - 这类病人在28天时的病死率大约为75%,Annane : Jama 2000感染性休克的分类,背景 (2)关于在感染性休克合并隐匿性肾上腺功能不全以及/或,Managemen
37、t,处理,Management处理,1. 早期复苏,1. 早期复苏,处 理,早期复苏Early Goal-Directed Therapy (EGDT)明确诊断 抗生素治疗病原治疗补充血容量及给予升压药糖皮质激素控制血糖重组活性蛋白C,处 理早期复苏,EGDT : protocol,EGDT : protocol,Goals,EGDT,GoalsEGDT 6 H,是基于糖皮质激素对炎症级联反应作用方面的知识。健康志愿者使用内毒素（脂多糖）的临床试验结果。对脓毒败血症患者进行的相应临床试验。,使用激素进行合理替代治疗,是基于使用激素进行合理替代治疗,核因子-B (NF-B) 和糖皮质激素受体-
38、(GR-) 对炎症反应的调节作用恰恰相反。,NF-B 具有促进炎症发生的作用,GR- 有助于抑制炎症反应,炎症前/抗炎症级联反应,炎症前/抗炎症级联反应,刺激因子 : TNF-,p65,p50,I B,p65,p50,I B,mRNA,TNF- - IL 1 - IL 6 ,炎症前级联: NF-B,炎症,平衡,图例 = 刺激因子 = 蛋白酶降解IB =激活 NFB =转导 = 产生mRNA = 产生细胞因子,失活的NF B,激活的NF B,刺激因子 : TNF-p65p50I Bp65p50I,p65,p50,mRNA,GR-,+ GC,NF B失活,I B,IL 10,抗炎症级联 GR-,平
39、衡,糖皮质激素或氢化可的松,图例 = 皮质激素 = 活化糖皮质激素受体- = 使(GR-NFB)复合物失活 = 转导 = 产生mRNA =产生 I B 和IL 10 =通过 I B使NFB失活 = IL10封闭作用，使 I B降解,I B,炎症得到控制,65p50mRNAGR-+ GCNF B失活 I ,健康志愿者研究情况,低剂量氢化可的松 (3 g / kg / 分钟，共 6小时) 在内毒素给予前或同时给予- 可预防- 发热- 心动过速- 血浆C反应蛋白（CRP)水平升高- 血浆TNF-水平升高- 促进- IL-10的合成- 停用氢化可的松可导致炎症反应反跳,Barber et al : J
40、. Immunol. 1993糖皮质激素改变内毒素引起的激素和细胞因子反应,健康志愿者研究情况Barber et al : J. Imm,多中心、随机对照的研究严重脓毒血症患者300人+ 250 g ACTH刺激试验随机分为两组 : 安慰剂组 糖皮质激素组 氢化可的松 200 mg/天 x 7天 + 氟氢可的松: 50 g/d口服终点 : 第28天的死亡率,Annane JAMA 2002;288:862-871,脓血症病人进行研究的情况,多中心、随机对照的研究Annane JAMA 2002;28,脓血症病人进行研究的情况,低剂量氢化可的松 (100 mg / 8 hrs for 5 day
41、s)氢化可的松: 22 pts 安慰剂: 19 pts- 降低- 血浆中促炎症细胞因子水平 (IL-1, IL-6 )- 发热- 心率- 病人需要使用血管加压药物的时间- 28天时病死率下降 31 %- 升高 - 病人的平均动脉压- 全身血管阻力 在第七天时， 68 %的使用氢化可的松病人休克得以纠正（而安慰剂组仅21%)- 停用氢化可的松可导致休克再发,Bollaert et al : Crit. Care Med. 1998 Reversal of late 感染性休克 with supra-physiologic doses of hydrocortisone,脓血症病人进行研究的情况,
42、Annane 研究提示,感染性休克病人普遍存在下丘脑垂体肾上腺轴功能改变,该研究为低血压对液体复苏反应不佳，且有其他脏器功能不全，需要机械通气的脓毒败血症病人初始治疗使用氢化可的松提供了强有力的证据。,在治疗开始前，测试病人对促肾上腺皮质激素的反应性。如果病人糖皮质激素水平上升超过9 g/dL，为减少可能出现的不良事件，不用氢化可的松或中断给药。,结论治疗建议,Annane 研究提示结论治疗建议, 对于难治性脓毒血症休克患者可静脉给以氢化可的松:200-300 mg/天 (甲强龙40-60mg/天)分34次和持续静脉点滴 +/- 在 250 g ACTH 兴奋试验后逐渐减量 ?氟氢可的松(50 g/天 口服) ?,Dellinger Int Care Med 2004;30:536-555,结论治疗建议, 对于难治性脓毒血症休克患者可静脉给以氢化可的松:Del,
