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1、,治疗乙肝病毒感染: 持续缓解机制是免疫调控,Joseph Sung MD , PhD香港中文大学,治疗乙肝病毒感染: Joseph Sung MD , PhD,CHB治疗目标,CHB治疗目标持续缓解维持缓解 低病毒血症 低病毒血症,Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129,为何乙肝病毒难以清除?,1.清除循环的病毒,2. 抑制新病毒的产生,3. 防止传染未受感染的肝细胞,4. 防止已感染肝细胞的再感染,5.清除感染细胞的cccDNA,6. 清除肝外贮备,Ganem, D. et al. N Engl J Med,HBV感染的免疫反应,H
2、BV感染的免疫反应DCNK Cell内在反应Type 1,Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129,细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义,HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别处理过的抗原被CD4+ 和 CD8+ 细胞识别病毒特异CD8+ 细胞（在CD4+细胞帮助下) 识别已感染肝细胞上的 MHC class I直接溶解已感染的肝细胞或IFNg 和TNFa 的relatease,Ganem, D. et al. N Engl J Med,HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标,HBsAg血清转换: 认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归
3、相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见,Ganem, Prince. N Eng J Med 2004,HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标HBsAg血清转换,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998,HBsAg血清转换 ： 持续缓解的有效标志物,对309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年,生存概率(%),获得HBsAg血清转换,未获得HBsAg血清转换,存活患者比例,月数,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0
4、.001,Fattovich G et al. Am J Gastro,HBeAg阳性CHB的治疗终点,CHB感染过程中，HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关HBeAg转阴/血清转换是HBeAg阳性CHB持续缓解 的最有力的标志,Lok and McMahon. Hepatology 2004,HBeAg阳性CHB的治疗终点CHB感染过程中，HBeAg,84,Niederau NEJM 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,Months,Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HB
5、eAg 转阴,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg转阴,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床结局,84Niederau NEJM 1996病人生存率无并发症患,从乙肝到肝硬化,肝硬化,例数 %/年,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroentero
6、logy 2002,HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9HBsAg 血清清除4 189 5.3 0,状态,例数,随访(年),从乙肝到肝硬化肝硬化例数 %/年1,van Zonneveld. Hepatology 2004,HBsAg消失患者的比例,* 应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失,HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答,IFN治疗后的长期转归,van Zonneveld. Hepatology 2004,核苷类似物,T
7、H,TS,免疫刺激剂,免疫抑制剂,NK,CTL,+,+,+,-,-,-,拉米夫定,强的松,左旋咪唑 胸腺肽,慢性HBV治疗选择,阿德福韦恩替卡韦LdT,核苷类似物THTS免疫刺激剂免疫抑制剂NKCTL+-,持久应答免疫控制途径,100%,0%,直接抗病毒,免疫应答,HBV DNA,维持阶段,Assay limit,抑制病毒复制,清除感染肝细胞,诱导阶段,PIFNIFN,核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要14.5年,持久应答免疫控制途径100%0%直接抗病毒免疫应答HBV D,平均 HBV DNA (log10 copies/mL),*与基线相比下降的 log10,HBV
8、DNA 下降治疗结束,HBeAg 血清学转换 随访24周,派罗欣,拉米夫定,32%,P0.01,2,4,6,8,10,12,0,6,12,18,24,30,36,42,48,派罗欣,-5.8*,拉米夫定,19%,0,10,20,30,40,50,Fried et al EASL 2005,HBeAg阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较,平均 HBV DNA (log10 copies/mL)*与,-4.1*,-4.2*,Mean HBV DNA (log10 copies/mL),2,3,4,5,6,7,8,0,12,24,36,48,PEGASYS,LAM,治疗中的HBVDNA下降,持久病毒学和生
9、化学应答率,HBeAg阴性乙肝：派罗欣 vs 拉米夫定 尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，派罗欣在第72周持续应答率更高,派罗欣,拉米夫定,59%,44%,43%,29%,ALT 复常,HBV DNA 20,000 cp/mL,P0.01,*与基线相比下降的 log10,Marcellin et al. N Eng J Med 2004,-4.1* -4.2*Mean HBV DNA (log,HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换,12,*all numbers shown are log10 reduction from baseline,32%,27%,19%,
10、P=0.023,P0.001,随访结束时的HBeAg血清转换率,派罗欣,n=271,n=271,n=272,派罗欣+ LAM,LAM,观察周数,Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转,治疗期,随访期,疗程增加HBeAg 血清转化率提高,研究周数,HBeAg 血清转换 (%),27%,24%,20%,32%,27%,19%,派罗欣+安慰剂,拉米夫定,派罗欣+拉米夫定,P=0.023,P0.001,Lau et al. N Engl J Med 2005,治疗期随访期疗程增加HBeAg 血清转化率提高研究周数HBe,H
11、BeAg血清转化患者(%),27/92,19/93,29%,20%,20%,19/96,30%,27%,16%,41%,37%,28%,HBeAg血清转化率与基线ALT水平的关系,36/121,30/111,20/129,24/58,25/67,13/47,2 x ULN,25 x ULN,5 x ULN,派罗欣 +安慰剂,派罗欣 +拉米夫定,拉米夫定,ALT水平,Lau et al. N Engl J Med 2005,27/9219/9329%20%20%19/9630%27%,随访（第72周）末的HBsAg消失和血清转换*,* HBsAg消失和抗-HBs出现,Lau et al. AAS
12、LD 2004,随访（第72周）末的HBsAg消失和血清转换* 派罗欣+,抗病毒能力与 HBeAg 血清转换,HBV DNA 治疗1年从基线水平下降值 (log10),阿德福韦(抑制病毒),拉米夫定*(抑制病毒),恩替卡韦(抑制病毒),派罗欣* (抑制病毒 + 免疫调控),* Study WV16240,派罗欣*+拉米夫定 (抑制病毒 + 免疫调控),HBeAg 血清转换 (%),抗病毒能力与 HBeAg 血清转换HBV DNA 治疗1年从,慢性乙肝治疗后的良好转归,Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatolog
13、y 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004,HBeAg 血清转换,HBsAg消失/血清转换预防 HCC 改善生存率,HBeAg 消失,ALT复常, HBV DNA下降,慢性乙肝治疗后的良好转归 Hoofnagle et al.,改善临床结局的治疗策略,一线治疗疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性,生存,HBeAg 血清转化,是,否*,二线治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性,*or IFN contraindicated / not tolerated,改善临床结局的治疗策略 一线治疗生存 HBeAg 血清转化,
