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1、糖尿病与脂肪肝,糖尿病与脂肪肝,脂肪肝的基本概念,脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点,脂肪肝的基本概念脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是,脂肪肝的基本概念,狭义的定义肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝,脂肪肝的基本概念狭义的定义,脂肪肝的基本概念,广义的定义脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致的，病变主体在肝小叶的，
2、以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等 单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病,脂肪肝的基本概念广义的定义,膜损伤对酶位置的影响,谷氨酸脱氢酶,胞浆空隙线粒体（m）细胞核轻度损伤重度损伤细胞核,治糖尿病先治脂肪肝精选课件,治糖尿病先治脂肪肝精选课件,治糖尿病先治脂肪肝精选课件,病毒性肝炎我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%脂肪性肝病 是欧美国家最为主要的肝脏疾病酒精性肝病药物和毒物性肝病自身免疫性肝病胆汁淤积性肝病肝硬化遗传和代谢
3、性肝病肝肿瘤和囊肿其他：细菌、阿米巴和寄生虫,肝脏疾病的类型,流 行 病 学,病毒性肝炎我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%肝脏疾病的,流 行 病 学,成人脂肪性肝病平均患病率：我国大中城市: 10%在某些相关职业人群中 (白领人士、出租车司机、职业经理人、个体业主、政府官员、高级知识分子等): 5%肥胖人群与和2 型糖尿病人: 50%嗜酒和酗酒者: 57.7%经常失眠、疲劳、不思茶饭、胃肠功 能失调的亚健康人群: 60%,流 行 病 学成人脂肪性肝病平均患病率：,所调查人群脂肪肝检出率20.8%，男性21.1%,女性20.5% 上海市成人脂肪肝患病率为17.3%，男性高于女性（19.3%vs
4、15.1%）男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长而呈增加趋势50岁:女性脂肪肝患病率高于男性,（上海市20192019年）,流 行 病 学,所调查人群脂肪肝检出率20.8%，男性21.1%,女性20.,引起NAFLD的常见的危险因素,Russo MW, Jacobson IM. Hospital Physician. 2019, 67:36-41.Patrick L. Alternative Medicine Review. 2019, 7: 276-291.,疾 病,肥胖症高脂血症2 型糖尿病,在相关疾病患者中NAFLD的患病率(%),3098 2160 2178,引起NAFLD的常见的危险因
5、素Russo MW, Jacob,流 行 病 学,2178的糖尿病患者患脂肪肝446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病,糖尿病患者,脂肪肝患者,范建高、曾民德脂肪肝2000年,流 行 病 学2178的糖尿病患者患脂肪肝糖尿病患者脂,流 行 病 学,另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群,流 行 病 学另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群,我国NAFL患者中MS的比例达31.4% ，糖代谢异常的发生率高达43.2% 。其中新诊断糖尿病达14.4% 。应用高胰岛素一正糖钳夹试验发现糖代谢尚属正常的NAFL患者的葡萄糖处理能力下降了50%，证明糖代谢正常的NAFL患者确实存在I
6、R状态,流 行 病 学,中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期Chin J Diabetes，Oct0ber 2019，V01 14，N0 5,我国NAFL患者中MS的比例达31.4% ，糖代谢异常的发生,非酒精性脂肪肝的自然史,肝脂肪变30 million in USA,脂肪性肝炎,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,肝移植,肝纤维化,50%,15%30%,3%,Patrick L. Nonalcoholic fatty liver disease: relationship to insulin sensitivity and oxidative stress. Treatment approa
7、ches using vitamin E, magnesium, and betaine.Altern Med Rev, 2019, 7:276-291,非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪变30 million in U,脂肪肝的后果,15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗,15肝纤维化、肝硬化,3肝功能衰竭,脂肪肝的后果15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝,脂肪肝的发病机制,1. The first hit is an excessive accumulation oftriglyceride (TG) in the liv
8、er.胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果在胰岛素抵抗的情况下游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝细胞沉积由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素2.Oxidation stress as a second hit event caused by reactive oxygen species (ROS)induces necroinflammation in the fatty liver.,-Saito
9、T, Misawa K, Kawata S.Fatty liver and non-alcoholic steatohepatitis Intern Med. 2019;46(2):101-3.,脂肪肝的发病机制 1. The first hit is,脂肪外溢假说是指脂肪过量和脂肪组织功能障碍引起FFA和TG外溢，沉积在非脂肪组织，从而造成沉积组织的功能障碍，如骨骼肌IR、口细胞功能受损、脂肪肝。IR导致脂肪外溢沉积于肝脏的可能机制包括： IR引起脂肪组织脂肪分解； 外源性脂质摄入过多超过脂肪组织的处理能力； 脂肪细胞萎缩引起脂肪细胞储脂能力下降。,脂肪肝的发病机制,中国糖尿病杂志20O6年
10、第14卷第5期Chin J Diabetes，Oct0ber 2019，V01 14，N0 5,脂肪外溢假说是指脂肪过量和脂肪组织功能障碍引起FFA和TG外,脂肪肝脂肪变性的发病机制,食物中脂肪供应过多血浆游离脂肪酸过多肝内脂肪酸利用减少肝内甘油三脂合成能力增强极低密度脂蛋白合成及分泌障碍脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用,甘油三脂在肝细胞内沉积,肝细胞脂肪变性,脂肪肝脂肪变性的发病机制食物中脂肪供应过多甘油三脂在肝细胞,脂肪酸摄入摄入线粒体 酯化脂肪酸甘油三脂输出极低密度,游离脂肪酸增加氧化磷酸化受损脂肪酸氧化受损胰岛素抵抗脂质过氧化线粒体ROS,脂肪肝脂肪变性的发病机制,游离脂肪酸增加氧化磷
11、酸化受损脂肪酸氧化受损胰岛素,肝细胞脂肪变性,脂肪酸摄入摄入线粒体 酯化脂肪酸甘油三脂输出极低密度,治糖尿病先治脂肪肝精选课件,-Saito T, Misawa K, Kawata S.Fatty liver and non-alcoholic steatohepatitis Intern Med. 2019;46(2):101-3.,-Saito T, Misawa K, Kawata,诊 断,凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝：有易患因素如肥胖、 2型糖尿病、高脂血症和女性等；无饮酒史或饮酒折合酒精量每周40g；除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃
12、肠外营养和自身免疫性肝病等；除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高；肝脏组织学有典型表现；有影像学诊断依据。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，2019年2月修订,诊 断凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断,B 超 诊 断,肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声远场回声衰减，光点稀疏肝内管道结构显示不清肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝,B 超 诊 断肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾,CT 诊 断,肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值1,CT 诊 断肝密度普遍
13、低于脾脏或肝/脾CT比值1,治 疗,治疗原则首要的还是去除病因，然后调节饮食，坚持适度锻炼；维持正常血脂、血糖水平。加强自我保健意识，纠正不良生活行为。并进行必要的保肝、去脂、抗纤维化治疗。治疗前提明确诊断和治疗伴发病治疗目的逆转或阻止疾病进展，提高生存率，改善生活质量,治 疗治疗原则首要的还是去除病因，然后调节饮食，,防治原发病或相关危险因素基础治疗药物治疗肝移植,NAFLD 治 疗 对 策,防治原发病或相关危险因素NAFLD 治 疗 对 策,病因或基础疾病治疗,依具体病因予减肥控制糖尿病和血脂紊乱纠正营养失衡避免接触毒性物质或有关药物对妊娠急性脂肪肝者应及时终止妊娠,病因或基础疾病治疗依具
14、体病因予,饮食治疗,脂肪肝伴肥胖者应限制总热量摄入，可予以低热量饮食，食用油宜用植物油。有糖尿病和高脂血症者应予以低胆固醇和高纤维素饮食。,高脂、高糖,饮食治疗脂肪肝伴肥胖者应限制总热量摄入，可予以低热量饮食，食,运 动 治 疗,在多数脂肪肝患者，减轻体重有助于恢复正常，而饮食疗法和锻炼是减重的基础。每减的体重，转氨酶水平下降10%。每减10%体重可改善脂肪肝组织学,30分钟/次有氧运动，每周3-5次,运 动 治 疗在多数脂肪肝患者，减轻体重有助于恢复正常，而饮,NAFLD 药 物 治 疗,胰岛素增敏剂调血脂药减肥药肝细胞保护剂和抗氧化剂其他药物,NAFLD 药 物 治 疗胰岛素增敏剂,胰岛素
15、增敏剂,NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量异常或空腹血糖增高HOMA模型提示存在IR内脏性肥胖常用药物二甲双胍噻唑烷二酮类药物,胰岛素增敏剂NAFLD合并下列之一,二 甲 双 胍,降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗刺激丙酮酸激酶、脂肪酸氧化、无氧呼吸（乳酸产生），抑制脂肪合成酶表达胰岛素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪变、肝肿大和转氨酶异常,二 甲 双 胍降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗,随机对照研究：36例NASH，治疗6月(850mg,bid），各指标下降值,Uygun A,et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;19:537,二甲双胍（II
16、-1),随机对照研究：36例NASH，治疗6月(850mg,bid）,增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性激活PPAR降低血浆脂肪酸浓度细胞内脂质再分布动物实验发现口服可降低ECM沉积和HSC激活,Comar KM,et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;23:207,噻唑烷二酮类药物,增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性Comar KM,et al.,罗格列酮(II-3) :开放实验30位肝活检证实的NASH患者4mg每天两次，持续48周,25例患者完成试验结果: 胰岛素敏感性增强，ALT降低（104至42U/L)，组织学气球样变和窦周纤维化明显改善，但72周随访肝功能各项
17、指标反跳回治疗前水平副作用：血红蛋白降低，体重增加和多梦,Neuschwander-Tetri BA, et al.Hepatology 2019;38:1008,罗格列酮,罗格列酮(II-3) :开放实验Neuschwander-T,吡格列酮 (II-3)18例NASH口服48周（30mg/天）所有患者ALT降低（平均下降50U），13例患者（72）患者ALT正常，MRI显示肝脂肪量和肝体积减少，糖和FFA对胰岛素敏感性增加脂肪变、细胞损伤、实质炎症、Mallory小体和纤维化明显减轻（所有P0.05)副作用：体重平均增加4和体脂增加,Promrat K, et al. Hepatology
18、 2019;39:188,吡格列酮,吡格列酮 (II-3)Promrat K, et al. H,在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L,参照国际糖尿病联盟（IDF)2019推荐代谢综合征的治疗目标,调 脂 药,在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后参照国际糖尿病联,氯贝丁酯：无效贝特类（II-2）他汀类（II-2)普罗布考（II-1）,调 脂 药,氯贝丁酯：无效调 脂 药,吉非罗齐（600mg/d，4周）46例NASH安慰剂对照的随机研究治疗组转氨酶显著降低，对照组无改变,B
19、saranoglu M,et al. J Hepatol 2019;31:384,贝特类（II-2）,吉非罗齐（600mg/d，4周）Bsaranoglu M,e,7例NASH伴高脂血症阿托伐他汀（atorvastatin）（10-30mg/d）治疗12月血清脂质水平明显改善组织学炎症程度、气球样变和Mallory小体程度明显降低,Horlander JC,et al. Gastroenterology 2019;120(suppl):2767,他汀类（II-2),7例NASH伴高脂血症Horlander JC,et al.,降血脂药物同时有强的抗氧化特性随机双盲对照试验（500mg/日），治
20、疗6月纳入30例，27例完成治疗,Merat s, et al. J Hepatology 2019;38:414-8,普罗布考（II-1),降血脂药物同时有强的抗氧化特性治疗组（20例）安慰剂组（10,基础治疗半年不能减轻5%的体重每月减重0.45kg或减重后体重迅速回升BMI30BMI27伴2个代谢综合征组分 腰围：男性102cm，女性85cm TG 1.69mmol/l HDL-C：男性130/85mmHg 空腹血糖6.1mmol/l,参照国际糖尿病联盟（IDF)2019代谢综合征的治疗目标,减 肥 药,基础治疗半年不能减轻5%的体重参照国际糖尿病联盟（IDF)2,减 肥 药,抑制食欲或
21、增加饱感类食欲抑制药（如西布曲明） 拟交感神经类和抑制消化吸收类（如奥利司他）,减 肥 药抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药（如西布曲明）,过快（1.5kg/周）减重可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中风史注意部分患者有加重肝功能损害的危险,减肥药应用注意点,过快（1.5kg/周）减重可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功,Sabuncu T,et al. Rom J Gastroenterology 2019;12:189,西布曲明和奥利司他（II-2),西布曲明奥利司他例数1312体重10.2%8.4%IR47%,Harri
22、son SA,et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;20:623,奥利司他（II-3),10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治疗6月,治疗前治疗后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.,体重：合理减重速率为0.45-0.9kg/周内脏脂肪贮积改善转氨酶复常,疗效考核,体重：合理减重速率为0.45-0.9kg/周疗效考核,肝细胞保护剂和抗氧化剂,多烯磷脂酰胆碱熊去氧胆酸 维生素E甜菜碱N乙酰半胱氨酸牛磺酸,肝细胞保护剂和抗氧化剂多烯磷脂酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱 PPC-生产过程中PC含量,多烯磷脂酰胆碱(9096%PC),多烯磷脂酰胆碱 PPC-生产过
23、程中PC含量大豆 (0.,易善复的组成,多烯磷脂酰胆碱 (PPC)- 双亚油酰 (18:2-1,绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸。,多烯磷脂酰胆碱(PPC) 分子结构例图1,2-二亚油酰胆碱(DLPC),多烯磷脂酰胆碱的分子结构,CarbonLinoleic acidHydrogenPho,易善复药理作用方式,易善复可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分易善复可增加生物膜流动性易善复可调节膜结合酶系统的活性易善复对脂蛋白代谢的影响易善复对血液流变学的作用易善复可转运药物和模拟HDL的作用易善复可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体易善复对脂质过氧化反应的影响
24、易善复可作为增溶剂易善复可保护免疫性肝细胞易善复可抗细胞纤维化,易善复药理作用方式易善复可作为生物细胞膜形成和再生的构成,多烯磷脂酰胆碱在脂肪肝的作用模式,肠胆固醇吸收胆固醇排泄HTGL（肝甘油三酯脂酶）和LPL（脂蛋白脂肪酶）活性ACAT（肝酰基- 胆固醇- 酰基- 转移酶）在肝的活性（by DLPC） 细胞氧化酶活性 / 线粒体功能脂质代谢,多烯磷脂酰胆碱在脂肪肝的作用模式肠胆固醇吸收,GSH-R,易善复,GSH-R易善复,多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响,多烯磷脂酰胆碱通过激活磷脂依赖性脂解酶LPL （脂蛋白脂肪酶）和HTGL（肝甘油三酯脂酶）促进了乳糜微粒和VLDL（极低密度脂蛋白）的
25、降解使血清甘油三酯的水平下降,多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响多烯磷脂酰胆碱通过激活磷脂依,LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）活性可以被多烯磷脂酰胆碱所激活，催化更多的胆固醇生成可以被HDL（高密度脂蛋白）所运输的胆固醇亚油酸酯，增加了胆固醇从外周组织向肝脏的逆转运,多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响,LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）活性可以被多烯磷脂酰胆碱所,PPC可与血清脂蛋白结合，特别是与HDL结合，其有利于HDL表面单层的存在形式PPC结合的HDL可以提高从血清LDL和组织中摄取胆固醇的能力，从而使得病理性LDL/HDL升高得到下降,多烯磷脂酰胆碱(PPC)对脂蛋白代谢的影响,PPC可
26、与血清脂蛋白结合，特别是与HDL结合，其有利于HDL,易善复的药理作用,LPL：脂蛋白脂肪酶 LCAT：卵磷脂胆固醇乙酰转移酶 GSH-R：谷胱甘肽还原酶VLDL：极低密度脂蛋白 LDL：低密度脂蛋白 HDL：高密度脂蛋白 TG：甘油三脂,易善复的药理作用易善复LPL活性VLDL分解TGLCA,多烯磷脂酰胆碱(II-1),随机对照开放临床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（B超诊断） 对照组（60例）：给予饮食控制、 适当锻炼、常规口服降糖药物 易善复组（125例）：上述治疗加易 善复口服，每天3次，每次2粒 疗程:84天,Med J Qilu 2000;15(4),多烯磷脂酰胆碱(II-1)随机
27、对照开放临床研究Med J Q,人数,结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显著差异。,多烯磷脂酰胆碱(II-1),人数结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显,一项NASH儿童患者（11例）非对照试验给予维生素E（4001200IU/日）4-10月,Lavine JE.J Pediatr 2000；136:734-8,维生素E （II-3),一项NASH儿童患者（11例）非对照试验给予维生素E（40,甲硫氨酸代谢循环的正常组成部分，是S腺苷甲硫氨酸的前体物质10例NASH受试者纳入研究(20g/d)。一年后发现转氨酶水平变为正常或明显好转，组织学显示脂肪浸润程
28、度，坏死性炎症和纤维化也有明显改善 191例NASH治疗8周（双盲安慰剂对照），肝脂肪变降低25，肝酶学明显降低,甜菜碱(II-1,3),Abdelmalek MF,et al. Am J Gastroenterol 2019;96:2711Miglio F,et al. Arzneimittelforschung 2000;50:722,甲硫氨酸代谢循环的正常组成部分，是S腺苷甲硫氨酸的前体物质,已有大量临床试验证实UDCA对治疗NASH有益最近UDCA用法为1315mg/千克/日，持续两年的随机安慰剂对照实验中，与安慰剂组相比，除了安全性和耐受性良好之外，并无发现UDCA改善肝生化和组织学
29、指标。(I)需要考虑的是，本研究中使用UDCA的剂量可能太小，所以未显出疗效。因此，值得进一步研究更高剂量的UDCA对NASH患者是否有效。,熊去氧胆酸(II-1,II-3),Lindor KD, et al.Hepatology 2019;39:770,已有大量临床试验证实UDCA对治疗NASH有益熊去氧胆酸(I,已酮可可碱（II-3):20例NASH治疗6-12月（1,600 mg/d），生化有改善，但未有组织学证据，且胃肠道副作用大而有很大的脱落率氯沙坦（II-3) :7例高血压伴NASH（50mg/d)治疗48周，肝纤维化标志物和转氨酶有改善二氯醋酸二异丙胺（II-2）：可改善血清生化和血脂以及影像学指标,其他药物,已酮可可碱（II-3):20例NASH治疗6-12月（1,6,谢谢！,谢谢！,
