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1、技术转移整体流程,2018年9月,一、技术转移系列之1：准备篇 二、技术转移系列之2：项目团队篇 三、技术转移系列之3：规划篇 四、技术转移系列之4：计划篇 五、技术转移系列之5：风险评估篇 六、技术转移系列之6：差距分析篇 七、技术转移系列之7：综述篇,目录,一、技术转移系列之1：,准备篇,01,前言,随着技术转移风险评估和差距分析工作的结束，技术转移工作进入准备阶段，为开始进行分析、工艺转移的具体实施提供充分的条件。准备阶段需要进行的活动一般包括：技术转移方案的编写、文件转移、物料的准备、人员的培训、设施设备的采购改造与确认等内容。,技术转移方案总体转移方案是根据风险评估和差距分析结果确定
2、的，包含了风险评估和差距分析中制定的风险缓解措施。总体转移方案一般由各子方案组成，主要包括厂房设备方案、工艺转移方案、清洁工艺转移方案、分析方法转移方案等。物料确认1、原辅料确认如果接收方没有转入产品生产所需原辅料的合格供应商，或者其他原因，接收方可能需要改变原有原辅料的厂家的情况，接收方需要新增或变更原辅料供应商。,对需要审计的供应商质量保证部制定审计计划，审计后采购物料，必要时结合对产品影响考虑稳定性考察；对于不需要审计的供应商，质量保证部根据转出方提供供应商档案对其审核确认，确认后采购物料。2、内包装确认需要考察直接接触产品包装材料对产品指标的影响，不同产品应结合产品特性制定可接受标准。
3、文件的转移技术转移小组依据产品特性、注册法规要求等编写文件转移包目录。技术转移包可能包括以下内容：,技术转移小组接收方成员依据转移文件包目录审核转出方提交的转移资料，对文件内容进行初步核对。3、设备设施确认由于接收方设备与转出工艺可能存在的风险或差距，需要采购新设备或对原有设备进行改造。a、对需要采购设备，设备部制定采购计划，协助质量保证部评估并起草设备确认计划，完成设备确认。b、对于转移使用或改造的设备、公用系统，设备部制定转移计划并协助完成设备确认。,人员培训技术转出方负责对转移的技术进行培训，包括生产工艺技术和分析方法技术、设备操作等内容。接收方和转出方进行沟通，制定技术转移的培训计划，
4、由转出方按照计划对接收方的员工进行培训，并对培训的效果进行评估。总结技术转移准备阶段的目标是技术转移过程的实施达到准备状态，包括指导技术转移实施的包含风险控制措施的技术转移方案，以及相关措施比如厂房设施、设备、物料、人员技能的准备活动等，这些措施为实现分析方法、生产工艺等技术的成功转移奠定了良好的基础。,二、技术转移系列之2：,项目团队篇,02,前言,技术转移活动类型多样。企业内的技术转移活动，因转出方和接收方均在该企业的管理体系内，其转移流程相对可控，技术转移项目团队构成关系相对简单。对于企业间的技术转移活动，因转出方和接收方具有不同的质量管理体系、不同的知识背景，甚至是不同的药政背景，其转
5、移流程相对复杂，技术转移项目团队需要更多的组织和沟通，而且将会面临更大的挑战。,技术转移项目组管理层：技术转移项目组在技术转移项目中以项目团队的形式出现，任命项目经理。项目经理可由技术转移部门/公司代表担任，其可代表各自上层管理者之间的利益，对技术转移项目进度、完整度、转移效果、成本预算等项目进行管理和监控。执行层：基于技术转移活动可能存在的复杂性，技术转移执行项目组通常会涉及三个团队：转出方、接收方和第三方，具体职责如下图所示：,技术转移项目执行组由技术转移所必须的多学科主题专家（SME）组成，成员的组成由待转移的产品知识、工艺知识及支持转移所需的知识确定。需要注意的是，转出方和接收方双方团
6、队中应各有相应团队负责人进行协调，并且在转出方和接收方中匹配合适知识的主题专家。,技术转移项目专题专家的职责说明如下：,项目团队成员可以开发里程碑和项目进度节点，确定技术转移产品合适的生产批次数与验收标准、技术转移文件包并提供贯穿项目始终的知识转移活动。第三方在技术转移项目中可以承担技术转移部门/公司，或是技术转移项目组的管理职责，也可以承担技术转移执行过程中所期望的主题专家职责。总结技术转移项目团队有明确的目标和验收标准，有效的应用项目管理方法，能有效保证质量、进度和成本可控，从而进行一个成功的技术转移活动。,三、技术转移系列之3：,规划篇,03,前言,制药生产中的技术转移是一个比较复杂的项
7、目，需要转移的内容包括生产工艺、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识等大量的内容，而且需要涉及多个部门或机构，它不是一朝一夕就能完成的。因此，在项目的早期形成一个合理的规划，可以有效的促进技术转移项目的开展，是进行成功技术转移的基础。,规划,结合技术转移系列之一：综述篇中提到的WHO、ISPE、PDA技术转移指南，将技术转移活动的具体实施可分四大阶段：计划、准备、实施、关闭，每个阶段应开展的活动如下图所示：,1、项目计划首先是项目计划阶段，由技术转移小组编写技术转移项目计划，描述技术转移的范围，制定目标与可接受标准，并明确各部门在技术转移任务中的职责、团队活动
8、、项目活动的策略、变更控制等内容。技术转出方协助接收方对与项目相关的厂房设施、设备能力、产能，人员知识水平、技能等现有资源与成功转移所需资源及流程之间的差距分析/风险评估，明确接收方的差距/风险。,2、 项目准备根据风险评估和差距分析结果确定总体转移方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括设施与设备方案，产品工艺方案，清洁工艺方案，分析方法方案等。依据产品特性、注册法规要求等编写文件转移包目录，接收方成员依据转移文件包目录审核转出方提交的转移资料，对文件内容进行初步核对。准备阶段还需要进行物料的准备活动，包括供应商的审计、物料的采购等活动。同时，人员的培训,设施设备的采购、改造、确认等活动
9、也需要在此阶段进行。,3、项目实施进入技术转移的项目实施阶段，首先是分析方法的转移。分析方法的转移包括包装材料、原辅料、中间体、成品及清洁验证中使用的分析方法。应该在生产工艺被转移前对分析方法进行转移从而确保后期对产品进行恰当的检测。可以根据情况采取对比检测、两个或多个实验室进行联合验证、再验证或部分验证等方式进行转移。工艺转移可以根据物料工艺的情况开展小试研究、中试研究、试生产批次，之后进行三批工艺验证批确认完成工艺的转移。清洁工艺的转移根据情况进行清洁方法的开发与清洁验证的研究，清洁验证可与工艺验证同步进行。之后进行产品稳定性考察，完成验证报告、技术转移报告。,4、 项目关闭项目的最后阶段
10、，需要总结项目的整体工艺概况、中控与产品放行及特征数据、设备列表、关键/主要偏差、取得的经验教训、技术转移指标、所有成果、持续监控转移技术的工艺确认计划。总结一个成功的技术转移活动的第一步是形成合理的规划，建立切实可行的时间线，能够保证技术转移过程高效率、低成本、符合法规要求，并且达到工艺的可重复性和产品质量的一致性。同时知识管理和质量风险管理的理念是实现成功技术转移的关键要素，必须贯穿技术转移的始终。,四、技术转移系列之4：,计划篇,04,前言,按照技术转移系列之三：规划篇建立的程序，在技术转移项目启动后，首先就是技术转移计划阶段。在此阶段，将建立技术转移项目计划，在技术转移开始时对界定的一
11、些必要活动进行识别和控制。此计划需要由技术转移转出方和接收方合作制定。,计划的意义,技术转移项目计划必须尽早的建立，并写明切实可行的时间线，在技术转移整个过程的实施中可促进以下活动：尽早建立计划可准备充足的时间用于资源的协调、培训、整改措施和转移技术的进行。充分有效的计划以及预见潜在问题能够加快技术转移项目并防止拖延。转出方和接收方协作制定良好的项目计划能够帮助统一技术转移团队，确保不同阶段在可交付成果、成功标准、所有权方面的意见一致。,计划的制定,技术转移接收方项目负责人指定技术转移小组中的专人编写技术转移项目计划，下面是技术转移项目计划包含的推荐内容，由于项目的不同，可能需要调整：定义项目
12、总体范围：应该包含了技术转移涉及的项目和业务的综述。建立成功标准：标准应该是可测量并可实现的。可用文件证据来证明接收方可以再次展示所转移的产品、工艺或方法，并且符合与转出方协商的标准，则认为技术转移成功。这可能包括所需批量、预期收率、成功的注册和商业放行，符合项目时间和费用预算。描述技术转移团队：明确技术转移团队利益相关者的团队组成，以及潜在的子团队的建立。描述角色和职责：明确团队成员相应的角色和职责。,计划的活动：项目被划分为不同的阶段，每个阶段活动的时间限制和每个阶段结束可接受标准、相应的评价和批准技术转移中每个阶段每个功能部门的资源需求技术转移形成的证明性文件（如技术转移方案、风险评估报
13、告）确定技术转移包中所需的信息项目潜在风险-高风险的评估（如规模发生变化时对工艺认识不足、无法消除的重大缺陷、设备无法匹配）,调试和确认活动验证活动沟通策略生产计划以及取样计划数据分析计划变更控制技术转移项目计划应由来自转出方与接收方利益相关方的管理者进行审核和批准。需要注意的是，项目建立的时间线应当是可实现的，一个不可实现的时间线可能会导致团队为了达成保证而接受不良风险。技术转移项目计划是一个动态管理文件，需要基于持续性的变化对技术转移项目计划不断地重新审查并补充和更新（如风险评估）。,总结,技术转移项目计划阐明了技术转移项目整体范围的战略意图和意义，建立了技术转移双方的团队成员及其角色和职
14、责，说明了技术转移项目的付出和时间，并确定了成功标准，辨识了风险。此计划有助于转移双方的管理和团队成员对项目的理解，建立切实可行的技术转移项目计划是实现成功技术转移的第一步。,五、技术转移系列之5：,风险评估篇,05,前言,质量风险管理是技术转移实现成功的必要因素之一。转移时需遵照 ICH Q9 原则，并贯穿整个过程始终。技术转移过程中的风险评估主要分为两方面，多产品共线风险评估和现有生产线引入新产品对于新产品存在的风险。,多产品共线风险评估是拟增加产品对现有产品的多产品共线潜在影响产品质量、交叉污染的可能危害和风险的全瞻性评估，以保证具有适宜的控制来以安全的方式生产这些产品。首先从拟增加产品
15、与现有产品的特性、工艺和预定用途考虑，初步分析其是否存在共线生产的可能性。如可共线生产，进一步进行厂房、设施和设备的适用性分析，对厂房、设施和设备的共线生产适用性进行总体评价，针对高风险项目进行识别，并制定相应的风险控制措施，论证在充足的污染、交叉污染、混淆和差错防护工作后，拟增加产品与现有产品共线生产的可行性。,1.多产品共线风险评估,2.现有生产线对于新引入产品存在的风险,技术转移接收方对引入的新产品和工艺在转入生产线的物料、厂房、设施、设备、人员、法规、文件、生产、实验室控制、包装与标签等方面存在的风险进行评估，针对存在的问题和风险制订相应的优化措施和验证措施。风险评估考虑的因素如下：人
16、员：对技术转移项目团队的建立、接收方现有人员的知识水平、技能水平进行评估，识别接收方在人员技能上可能存在的问题。,设施、设备：需对转入生产线的整体布局，公用设施等情况进行评估，确认厂房设施能力是否满足转入的产品需求，设施、设备可能会带来哪些风险。原辅料、包装材料：相关文件主要是质量标准（包括物料特性）和供应商。需详细列出所有原辅料、包装材料的特性及对生产工艺和制剂的影响，并评估新增加供应商的原辅料、包装材料。处方、工艺：比较转出方和接收方物料来源，评估原料来源变化对处方工艺的影响；比较转出方和接收方设备差异，评估可能引起的工艺参数的变化；评估批量差异引起的工艺参数变化。法规：转移产品是否符合注
17、册法规及相应生产质量管理规范。,检测：首先包含实验室的检测条件是否满足检测的需要，是否存在相应的检验仪器，仪器的精度性能是否能达到检测的性能要求。检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品的检验方法，还包括清洁验证的检验方法，评估研发阶段的检验方法在商业化生产的适应性。对各环节中的因素进行分析，列出风险评估中发现的风险点，进行逐一识别，查找导致风险的直接原因，以及可能的后果进行评估，根据风险等级制定相应的控制措施。技术转移接收方风险评估结束，由技术转移风险评估小组起草风险评估报告经相关部门和负责人审核批准。,3.总结,质量风险管理（QRM），是技术转移中的关键部分。成功的技术转移必须基于
18、风险评估制定相应的控制策略，才能保证技术转移后最终的产品质量，降低技术转移对药品的质量风险。,六、技术转移系列之6：,差距分析篇,06,前言,在制药企业的技术转移过程中，转出方和接收方出现的任何差异都可能会为产品的实现带来潜在的风险，如，延长技术转移时间、增加技术转移活动的费用、影响转移产品的质量。所以差距分析在技术转移过程中是一项重要的工作，转出方和接收方应该进行这些活动从而弥补知识和技术方面的差距，有效的促进技术转移的开展。在转移前应为识别和解决差异进行充分的规划，并在制定技术转移方案之前由转出方和接收方各领域的主题专家组建差距分析小组开展技术转移差距分析活动。,差距分析方法,差距分析是风
19、险评估的一种，通过识别接收方现有情况与转出方的技术要求或预期标准之间的差距，并提出相应的控制措施，确保产品引入的过程规范。差距分析需要技术转出方和接收方建立的差距分析小组从“人、机、料、法、环、测”方面进行对比分析。,1.人员对接收方企业现有人员，根据产品特性、工艺要求、检验要求以及法规要求对相关人员的数量、教育背景、工作能力及经验进行评估，以指导培训计划的制定。2.厂房设施设备1)厂房：与转出方工艺布局图对比分析，对接收方生产工序进行确认是否满足生产要求。2)公用系统：与转出方的生产情况以及产品工艺的要求对公用系统的设计、能力等方面进行分析。3)设备：与转出方研发设备或生产设备的原理、能力及
20、工序对应设备要求等进行比较，根据比较结果以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出设备方面要求。4)仪器：与转出方提供物料、产品检验仪器的型号、精度等进行分析。,3.环境分析转移双方之间的气候环境差异、接收方的空气净化系统能否满足产品要求的储存条件；接收方的核心洁净级别是否与产品要求的匹配；针对于生产过程汇总的活性物质是否有防止交叉污染的控制措施。4.物料接收方与转出方的物料清单及其质量标准、供应商进行对比分析。对于相同供应商评估供应商的管理和审计是否充分；不同供应商评估分析是否需要新增供应商。,5.生产操作与转出方提供生产操作及工艺流程要求分析接收方目前的生产流程、生产工艺步骤，确定适用性。6
21、.检测方法与转出方提供的检验方法对接收方现有的分析方法进行分析，评估技术转移前后使用的检验方法的适应性，确定是否进行分析方法转移或分析方法开发。7.EHS对预转移产品的生产过程及操作进行分析，接收方是否需要特殊的人员防护，现有措施是否能满足要求；对生产及检验中的物料、产品、废弃物进行分析，评估接收方目前的防护措施及物料的处理方式是否满足要求。,总结,差距分析是技术转移中一个重要的准备活动，需要由双方相应的主题专家从上述内容展开分析讨论找出差异，相关负责人组织小组成员对于存在的差距及风险等级进行讨论，针对高风险因素制定相应的改进措施，并形成差距分析报告。差距分析报告中制定的措施是技术转移方案的一
22、部分，保证在技术转移实施过程中解决所有的差异，实现成功的技术转移。,七、技术转移系列之7：,综述篇,07,前言,在当前的制药行业环境中，很多情况下均会涉及技术转移活动，如新药开发，企业建造新生产基地，集团并购等。技术转移是制药企业的一个热点问题，同时也是一个难点问题，因其需要输出方和接受方甚至还包含第三方等多方合作关系。技术转移需要输出方与接收方之间良好的协调来确保高效地完成技术转移项目并确保成功。技术的接收方和转移方如何开展技术转移过程中的各项具体工作，我们将进行系列说明，本篇为技术转移系列文章之一：综述篇，意在对技术转移活动中需要参考的指南进行概述说明。,背景,技术转移是产品生命周期中的一
23、个关键阶段，如下图所示：ICH Q10 制药质量体系中说明“技术转移活动的目标是，在开发与制造，和/或，制造现场之间转移产品与过程知识，以便完成产品实现。这些知识形成了制造过程、控制策略、过程验证方法与持续改进的基础。”将工艺转移至一个可替代的场所发生在大多数产品生命周期的各个阶段，如从研发、放大、生产、到上市后阶段。,参考指南,在技术转移项目执行过程中，有三份指南可供不同类型的技术转移项目参考：1、WHO第961号技术报告 附件7 药物生产技术转移指南该指南适用于原料药生产活动、散装物料的生产和包装、制剂成品和/或的生产和包装、分析所用的检验方法。在该指南中技术转移被定义为“控制研发方和生产
24、方，或两个生产场所之间所有工艺及其文件和专业技术转移的逻辑程序”。技术转移是一个系统性的程序，遵守该程序是为了能将在研发过程中已记录的知识和经验转移给一个适当的，承担责任的经过授权的主体方。,该指南提到了为使转移成功，应符合的一般原则和要求：项目计划应基于质量风险管理，对项目的质量方面起到指导作用接收方和转出方的产能应相似，但不是必须的，设施和设备应根据相似的操作原则进行操作如有需要，应对转出方和接收方进行综合技术差距分析，包括技术风险评估和潜在法规差距接收方应具有经过充分培训地员工，或培训其员工如果有文件化的证据证明接收方可以正常地再次生产出所转移的产品、工艺或方法，使用其符合与转出方协商同
25、意的一系列既定的规格，则可以认为技术转移已经成功。,2、ISPE 良好实践指南 技术转移（第二版）该指南适用于分析规程技术转移、原料药（API）技术转移、制剂（制剂生产工艺）技术转移。该指南中提到了质量风险管理是技术转移的组成部分，应遵循ICH-Q9质量风险管理的原则。这将导致详细的风险评估活动（如，使用工具：鱼骨图、失效模式与影响分析、差距分析），以及通过规定风险减缓计划来控制风险。这可能涉及试验，或是设施/设备改进，并在成功实施后，有助于将转移过程风险与消极因素减缓至最小。该指南提到为了使技术转移成功，应考虑的项目包括：1）符合预先设立标准的产品质量基于有效地满足产品质量、患者安全性与有效
26、性要求以及商业要求,2）技术性能评价已经同意的特定工艺成功日常运行的批次数目如果接收单位可通过已经确认的工艺稳定地生产转移产品，并通过分析证明已经维持所生产目标产品的关键质量属性，技术转移可认为是成功的。3、PDA 第65号技术报告 技术转移该技术报告概述了一个成功的技术转移项目需要使用的知识和技能，以及可能需要的咨询，该报告提供了制药行业技术转移指南与最佳范例。,该技术报告中提到的下面几种技术转移情况：企业内部研发机构将小试转移到中试(临床批次)研发机构转移到商业化生产现场产品从老现场转移新现场企业之间研发机构转移到商业化生产现场商业化生产现场转移到新商业化生产现场，包括委托生产商业化生产企
27、业委托另外一家分析控制实验室进行放行控制测试,该技术报告提到了被应用于技术转移的质量风险管理可以被用于评估与项目每一步相关的风险以及新产品/新工艺的影响和在现有产品和/或设施和工艺控制中使用的相关物料。成功的技术转移将完成工艺的性能确认以证明生产的可重复性，在技术转移项目结束时证明接收方方和转出方生产产品的相似性。,总结,一个成功的技术转移活动将会最大程度降低转出方和接收方的成本，缩短投放市场的时间减少重复劳动，第一次就实现正确以及有效的知识管理和共享。奥星药品生命周期合规性咨询服务部成立于2000年，拥有多名来自全球制药行业发达国家的GxP专家，及国内知名GMP专家和国际注册顾问，并与国外咨询机构合作。服务部以全球最新法规指南作引领，以制药质量体系为中心，通过强有力的项目管理实施团队，经验丰富的国外顾问和专家，以及成套的欧美先进验证仪器，为制药行业提供符合FDA，EMA， CFDA，MHRA，PIC/S，WHO等要求的GxP合规性服务。迄今为止，我们已经服务了几百家制药企业，本着以客户满意为中心的理念，奥星从研发质量体系咨询、技术转移咨询、验证咨询与测试、数据可靠性咨询、质量体系咨询、运营卓越咨询、注册报批及培训等方面为制药行业提供涵盖药品生命周期合规性咨询服务，致力于推动国内制药企业和新兴国家的综合管理水平提升至欧美标准。,感谢您的观看！,
