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1、抗HER2作用机制,HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗,从HER2到曲妥珠单抗,1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM,
2、et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.,从临床试验到临床实践,1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al.
3、 Lancet 2010; 376:687-697.5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.,HER2的特点,具有酪氨酸激酶活性的蛋白无已知的特异性配体与HER家族其他受体形成异二聚体,Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84.Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.,激活的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK、STA
4、T3，PKC通路在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表达或扩增与恶性肿瘤形成、进展相关,HER2在各类肿瘤中的表达,乳腺癌中HER2过表达比例在20%-30%1胃癌中HER2过表达比例22.1%，与肿瘤部位和组织学类型等相关2：胃食管交界处：32.2%；胃：21.4%肠型：31.8%；弥散型：6.1%卵巢癌中HER2过表达比例27.6%3，疾病晚期过表达比例更高4前列腺癌中HER2过表达比例25%5,Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70. 2. Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer 2014 Jul 2
5、0. 3. Pils D, et al. Br J Cancer. 2007;96(3):485-91. 4. Hellstrm I, et al. Cancer Res. 2001;61(6):2420-3.5. Signoretti S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(23):1918-25.,HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗,肿瘤免疫编辑假说,2002年，美国肿瘤生物学家R.D Schreiber提出了肿瘤免疫编辑(Cancer immunoediting)假说免
6、疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的免疫原性进行重塑经免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，免疫抑制增强，最终肿瘤细胞的恶性生长并扩散,Vesely MD, Schreiber RD. Ann N Y Acad Sci 2013;1284:1-5.Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002; 3(11):991-8.,基础研究：免疫浸润与复发风险降低和预后良好相关,Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.,TransNOAH研究：免疫球蛋白基因表达谱的表达越强与pCR比例越高,对
7、NOAH研究中HER2阳性的患者的样本进行基因表达分析1曲妥珠单抗联合化疗治疗的患者，免疫球蛋白基因表达谱的表达越强与pCR比例越高有关1,Bianchini G, et al. 2011 ASCO abstract 529.Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.,曲妥珠单抗与化疗联用较曲妥珠单抗或化疗单独使用的抗肿瘤疗效更好2曲妥珠单抗增强了化疗诱导的细胞毒性2免疫系统在化疗和曲妥珠单抗两者的疗效中都发挥了作用，有助于曲妥珠单抗和化疗之间的协同相互作用2,HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制H
8、ER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗,抑制HER2信号通路,Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.,曲妥珠单抗作用抑制HER2活化/磷酸化下调信号分子MARK和PI3K-Akt下调CyclinD上调p27Kip1,抑制细胞内信号转导,Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.,抑制肿瘤血管生成,曲妥珠单抗下调VEGF表达，抑制新生血管形成基础研究表明：曲妥珠单抗逆转肿瘤脉管系统，并且下调50%VEGF以及其他促血管生成因子,Iz
9、umi Y, et al.Nature 2002; 416:279-280.,*P0.05,阻止DNA损伤修复基因的表达,曲妥珠单抗通过下调p21/WAF1抑制化疗或放疗引起的DNA损伤修复,基础研究结果显示曲妥珠单抗抑制了顺铂暴露后p21/WAF1的表达,Pietras RJ, et al. Oncogene 1998; 17:2235-2249.Pietras RJ, et al. Cancer Res 1999; 59:1347-1355,基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗诱导的DNA损伤修复,HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫
10、调节药物联合曲妥珠单抗治疗,曲妥珠单抗的作用机制：免疫效应,Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.,ADCC是曲妥珠单抗体内临床疗效的主要机制之一,临床前研究表明抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是曲妥珠单抗及其他治疗性抗体体内临床疗效的主要机制之一体外曲妥珠单抗内在性耐药的HER2+细胞系在体内对曲妥珠单抗敏感曲妥珠单抗在免疫功能正常的小鼠中，显著抑制肿瘤生长，在FcR-/- (不表达CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相对降低,Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):
11、e58-68.Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446.,Fc受体,Fc受体是ADCC重要的组成部分，参与ADCC,Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Nat Rev Immunol 2008;8(1):34-47.,天然杀伤细胞 (NK细胞),免疫细胞的特性和数量影响曲妥珠单抗的抗肿瘤活性NK细胞通过ADCC靶向肿瘤细胞活化的NK细胞分泌细胞因子，如干扰素，从而参与形成适应性免疫应答曲妥珠单抗激发NK细胞的增加，治疗的反应与ADC
12、C的强度有关效应细胞同时与曲妥珠单抗和活化受体NKG2D相互作用时，NK细胞介导的细胞死亡作用达到最强,Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.,ADCC在HER2+胃癌细胞抗瘤模型中起作用,100 ng/ml 曲妥珠单抗条件下，不同E/T比例下，ADCC的作用,E/T ratio效应细胞(NK细胞等)/靶细胞(HCI-N87或MKN45)之比,Fujimoto-Ouchi K. Cancer Chemother Pharmacol. 2007; 59(6):795-805.,拉帕替尼增强曲妥珠单抗介导的ADCC,拉帕替尼：
13、EGFR和HER2双靶点的酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼联合曲妥珠单抗：诱导胃癌细胞系中细胞表面HER2累积，增加曲妥珠单抗结合部位抑制胃癌细胞系HER2信号和增殖，诱导细胞凋亡活性增强曲妥珠单抗介导的ADCC,P0.05 (*)P0.01 (*),Shiraishi K, et al. Gastric Cancer 2013; 16(4):571-80.,对HER2过表达的细胞系拉帕替尼500nM暴露后进行ADCC分析,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗ADCC活性更强,帕妥珠单抗是HER2二聚化抑制剂，且不与曲妥珠单抗竞争结合HER2帕妥珠单抗本身具有ADCC活性帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗增强ADCC活性,
14、NCI-N87细胞暴露于帕妥珠单抗(10ng/mL),曲妥珠单抗(2ng/mL或两者，RTCA检测ADCC活性,对照组,帕妥珠单抗,曲妥珠单抗,联合,Yamashita-Kashima Y, et al. Clin Cancer Res 2011; 17(15):5060-70.,适应性免疫应答也是曲妥珠单抗的机制之一,临床前研究证实：曲妥珠单抗的抗肿瘤生长的免疫效应不仅只有ADCC，适应性免疫应答也是抗体介导的肿瘤缩小的必要机制,携带TUBO肿瘤的Fc受体KO和WT的BALB/c小鼠(n=6-8/组),携带TUBO肿瘤的WT和Rag-1-/-小鼠(n=5-7/组),*p0.01,*p0.00
15、5,Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.,抗原呈递：连接先天性与适应性免疫应答,Andre F, et al. Clin Cancer Res 2013; 19(1):28-33.,CD4+T细胞,Mortenson ED, Fu YX. Oncoimmunology 2014; 3(1):e27296.,除ADCC外，抗体与HER2结合促进适应性免疫应答，增加肿瘤CD4+和CD8+T细胞浸润,CD4+T细胞参与肿瘤细胞表面MHC II类分子并通过干扰素能够介导直接的抗肿瘤应答,肿瘤内CD4+T细胞的损耗或阻断CD40/CD40L相互作用
16、会抑制抗HER2抗体的疗效CD40/CD40相互作用可能促进DC细胞抗原呈递，激活CD8+T细胞，促进巨噬细胞活化,CD8+T细胞,CD8+是适应性免疫的主要效应细胞CD4+T细胞在抗HER2治疗过程中的损耗不影响CD8+T细胞的抗肿瘤应答初始接受抗HER2抗体治疗后，适应性免疫产生记忆和长期保护作用,Mortenson ED, Fu YX. Oncoimmunology 2014; 3(1):e27296.Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.,抗HER2治疗小鼠肿瘤持续缩小，但缺乏CD8+T细胞会导致快速复发,*p0.05; *p0.0
17、05,初始治疗肿瘤完成缩小的小鼠再次接种肿瘤,曲妥珠单抗在适应性免疫应答中的作用,激活不同机制将淋巴细胞募集到肿瘤处：诱导NK细胞和CD8+T细胞的大量增加增强HER2特异性CD4T细胞免疫应答,Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.Taylor C, et al. Clin Cancer Res 2007; 13(17):5133-43.Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.,致癌信号通路与PD-L1,日本对144例胃癌患者的标本进行了研究显示：PD-L1过度表达与肿
18、瘤侵袭及PTEN基因杂合性缺失显著相关，HER2 可能影响胃癌组织中 PD-L1 的表达。PD-L1表达与不良预后和/或疾病进展相关，PD-L1表达患者5年生存率为36.7%，而不存在PD-L1表达患者为48.9%。,Oki, et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr e15041).Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.,PTEN功能丧失通过激活PI3K-AKT-mTOR通路促进PD-L1蛋白表达增强PTEN功能丧失和或PI3K活化突变是导致曲妥珠单抗耐药的原因,曲妥珠单抗作用
19、机制,细胞外先天性和适应性免疫应答,细胞内抑制HER2信号通路,Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.Ocana A, Pandiella A. Curr Pharm Des. 2013;19(5):808-17.,HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗,曲妥珠单抗联合免疫调节药物增强曲妥珠单抗介导的ADCC,提高天然杀伤细胞的活性激发免疫记忆应答,Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.,TLR=Toll样受体,曲妥珠单抗联合免疫调节药物克服耐药，增强免疫应答,曲妥珠单抗联合免疫调节药物克服了曲妥珠单抗的耐药，增加肿瘤内T细胞浸润(CD4+和CD8+)，升高干扰素、白介素2和白介素12的含量，增强CTLA 4的表达,Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.,CTLA4=细胞毒性T淋巴细胞抗原4,总结,HER2靶点对HER2+肿瘤具有特殊的意义以曲妥珠单抗为代表单克隆抗体是HER2+肿瘤的标准治疗曲妥珠单抗的免疫效应目前被低估，需要进一步探索研究,
