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1、,作者 : 卜友泉,单位 : 重庆医科大学,第二十二章,癌基因和抑癌基因（Oncogene and Tumor Suppressor Gene）,第一节 癌基因,第二节 抑癌基因,重点难点,癌基因和原癌基因的概念。癌基因活化的机制。生长因子的概念。癌基因编码产物的种类与功能。抑癌基因的概念。抑癌基因失活的机制。,常见的癌基因家族（src、ras、myc和sis）及其功能。熟悉EGFR、Her2等常见癌基因的编码产物。常见抑癌基因Rb和TP53的功能。生长因子的作用模式和作用机制。,肿瘤发生发展与细胞生长增殖调控之间关系。常见的病毒癌基因。二次打击学说。单倍体不足型抑癌基因和显性负效突变的概念。
2、癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用特点。,与肿瘤发生密切相关的基因，可分为三类： 原癌基因（proto-oncogene）：促进细胞生长增殖，阻止细胞分化，抵抗凋亡 抑癌基因，或称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）：抑制增殖，促进分化，诱发凋亡 基因组维护基因（genome maintenance gene）：参与DNA损伤修复，维持基因组完整性三类基因参与肿瘤发生： 原癌基因活化或抑癌基因失活，直接导致细胞生长增殖的失控而形成肿瘤。 基因组维护基因失活，可导致基因组不稳定，从而间接地通过增加基因突变频率、使原癌基因或抑癌基因突变来引发肿瘤发生。因此，基因组维护基因也归
3、属于抑癌基因。,癌基因（Oncogene）,第一节,癌基因（oncogene）是能导致细胞发生恶性转化和诱发癌症的基因。 绝大多数癌基因是细胞内正常的原癌基因（proto-oncogene）突变或表达水平异常升高转变而来，某些病毒也携带癌基因。,一、原癌基因是人类基因组中具有正常功能的基因,1. 特点：（1）原癌基因在进化上高度保守。（2）原癌基因的表达产物对细胞正常生长、增殖和分化起着精确的调控作用。（3）在某些因素（如放射线、有害化学物质等）作用下，这类基因结构发生异常或表达失控，转变为癌基因，导致细胞生长增殖和分化异常，部分细胞发生恶性转化从而形成肿瘤。,2. 分类：（1）SRC家族：包
4、括SRC、ABL、LCK等多个基因。（2）RAS家族：包括H-RAS、K-RAS、N-RAS等成员。（3）MYC家族：包括C-MYC、N-MYC、L-MYC等数种基因。,原癌基因编码蛋白的分类及功能举例,二、某些病毒的基因组中含有癌基因,1. 肿瘤病毒大多为RNA病毒。RNA肿瘤病毒携带的癌基因来源于细胞原癌基因2. 目前已发现的病毒癌基因有几十种。3. 病毒有致癌能力并不意味着其一定含有病毒癌基因。急性转化逆转录病毒含有癌基因，能迅速在几天内诱发肿瘤；慢性转化逆转录病毒则不含有癌基因，而是通过将其基因组插入至宿主细胞的原癌基因附近，从而激活原癌基因而诱发肿瘤，故其致癌效应较慢。4. 逆转录病
5、毒的癌基因有利于病毒在肿瘤细胞中的复制，但对病毒复制包装无直接作用，对逆转录病毒基因组不是必需的。而DNA病毒的癌基因则是其基因组不可或缺的部分，对病毒复制是必需的，目前也没有证据表明其有同源的原癌基因。5.通常可将RNA肿瘤病毒的癌基因的名称冠以前缀v-，如v-src，而将正常细胞中的原癌基因则冠以前缀c-，如c-src。,2. 机制：（1）基因突变（2）基因扩增（3）染色体易位（4）获得启动子或增强子,三、原癌基因有多种活化机制,1. 概念： 从正常的原癌基因转变为具有使细胞发生恶性转化的癌基因的过程称为原癌基因的活化，这种转变属于功能获得突变（gain-of-function mutat
6、ion）。,癌基因活化机制示意图,2. 种类： 生长因子来源于多种不同组织，其靶细胞亦各不相同。,四、原癌基因的编码蛋白与生长因子密切相关,1. 概念： 生长因子（growth factor）是一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，具有调节细胞生长与分化的作用。,3. 作用模式：（1）内分泌（2）自分泌（3）旁分泌,（一）生长因子的概念与种类,常见生长因子举例,1. 生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。2. 有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用。2. 同一生长因子对不同细胞的作用有所不同。3. 具有负调节作用的生长因子比较少。
7、,（二）生长因子的功能主要是正调节靶细胞生长,1. 生长因子的作用通过受体介导的细胞信号转导而实现。2. 生长因子的受体多位于靶细胞膜，为一类跨膜蛋白，多数具有蛋白激酶特别是酪氨酸蛋白激酶活性，也有少数具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性。3. 另一类生长因子受体定位于细胞质，当生长因子与胞内相应受体结合后，形成生长因子-受体复合物，后者亦可进入胞核活化相关基因促进细胞生长。,（三）生长因子通过细胞内信号转导而发挥其功能,1. 细胞外生长因子2. 跨膜生长因子受体3. 细胞内信号转导分子4. 核内转录因子,（四）原癌基因的编码蛋白涉及生长因子信号转导的多个环节,原癌基因编码蛋白的分类及功能举例,五、癌基
8、因是肿瘤治疗的重要分子靶点,（一）BRAF 60%黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位AA从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致B-Raf的持续激活。靶向药物威罗菲尼（vemurafenib）。（二）HER2 30%乳腺癌中HER2基因扩增或过表达。靶向药物单克隆抗体赫赛汀（herceptin）。（三）BCR-ABL 95%的慢性髓性白血病中有BCR-ABL融合基因。靶向药物伊马替尼（imatinib）。,抑癌基因（Tumor Suppressor Gene）,第二节,2. 发现： 抑癌基因的发现最早源于20世纪60年代H. Harris的杂合细胞致癌性研究。,一、抑癌基因的发现和
9、功能,1. 概念： 抑癌基因，也称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），是防止癌症发生的基因。与原癌基因活化诱发癌变的作用相反，抑癌基因的部分或全部失活可显著增加癌症发生风险。抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用，包括抑制细胞增殖、调控细胞周期检查点、促进凋亡和参与DNA损伤修复等。,3. 功能： 总体来说，抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用，其编码产物的功能有：抑制细胞增殖；抑制细胞周期进程；调控细胞周期检查点；促进凋亡；参与DNA损伤修复。,常见的抑癌基因及其编码产物,二、抑癌基因有多种失活机制,1. 抑癌基因的作用特点：（1）癌基因的作用是显性的，而抑癌基因则往往是隐性的
10、。原癌基因的两个等位基因的只要激活一个就能发挥促癌作用，而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其抑癌功能丧失。1971年，A. Knudson提出二次打击假说（two-hit hypothesis）。（2）单倍体不足型抑癌基因（haploinsufficient tumor suppressor gene）：有些抑癌基因只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤发生，即其一个正常的等位基因拷贝不足以完全发挥其抑癌功能。（3）显性负效突变（dominant negative mutation）：有些抑癌基因，如TP53基因，当其一个等位基因突变失活后，其表达的p53突变蛋白则能抑制另一个正
11、常等位基因产生的野生型即正常p53蛋白的功能。,2. 抑癌基因的失活机制：（1）基因突变：抑癌基因发生突变后，会造成其编码蛋白的功能或活性的丧失或降低，进而导致癌变。（2）杂合性丢失：杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）是指一对杂合的等位基因变成纯合状态的现象。杂合性丢失是肿瘤细胞中常见的异常遗传学现象，发生杂合性丢失的区域也往往就是抑癌基因所在的区域。（3）启动子区甲基化：很多抑癌基因的启动子区CpG 岛呈高度甲基化（hypermethylation）状态，从而导致相应的抑癌基因不表达或低表达。,三、抑癌基因在肿瘤发生发展中具有重要作用,（一）RB基因,Rb磷酸
12、化与细胞周期控制,Rb蛋白的磷酸化状态与它的功能密切相关。去磷酸化（或低磷酸化）形式为活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。Rb的磷酸化程度受细胞周期中增殖调控蛋白质的直接控制。低磷酸化Rb对细胞周期的负调节作用是通过与转录因子E2F-1的结合而实现的。,（二）TP53基因,53的结构及其在清除DNA损伤细胞中的作用,目前研究最多的抑癌基因。50%60的人类肿瘤中有TP53基因突变。 P53蛋白的结构。TP53基因与细胞生长、增殖、凋亡、DNA修复等过程紧密相关。,（三）PTEN基因,PTEN通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长,PTEN是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基
13、因，其编码产物PTEN具有磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶活性，催化水解PIP3成为PIP2，从而抑制PI3K/Akt信号通路，起到细胞生长负性调节的作用。PIP3是胰岛素、EGF等生长因子的信号转导因子。,四、肿瘤发生发展涉及癌基因和抑癌基因的共同参与,目前普遍认为肿瘤的发生、发展是多个原癌基因和抑癌基因突变累积的结果，经过起始、启动、促进和癌变几个阶段逐步演化而产生。 （一）肿瘤发生发展涉及多种相关基因的改变1. 基因水平：外界致癌因素，或细胞内环境的恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大2. 细胞水平：要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到
14、强化3. 组织水平：从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌,从基因角度认识结肠癌的发生和发展,四、癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用特点,（二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键1原癌基因和抑癌基因是调控细胞周期进程的重要基因 细胞周期调控体现在细胞周期驱动和细胞周期监控两个方面，后者的失控与肿瘤发生发展的关系最为密切。细胞周期监测机制由DNA损伤感应机制、细胞生长停滞机制、DNA修复机制和细胞命运决定机制等构成。肿瘤细胞的最基本特征是细胞的失控性增殖，而失控性增殖的根本原因就是细胞周期调控机制的破坏，包括驱动机制和监控机制的破坏。,2原癌基因和抑癌基因还是调控细胞凋亡
15、的重要基因 有些抑癌基因的过量表达可诱导细胞发生凋亡，而与细胞生存相关的癌基因的激活则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展密切相关。3. 非编码RNA在肿瘤发生过程中也具有重要作用 如miRNA,促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素,癌基因是能导致细胞发生恶性转化和诱发癌症的基因。绝大多数癌基因是细胞内正常的原癌基因突变或表达水平异常升高转变而来，某些病毒也携带癌基因。 在物理、化学及生物因素的作用下，从原癌基因转变为具有促进细胞恶性转化（癌变）的致癌基因的过程称为原癌基因活化。原癌基因活化主要有基因突变、基因扩增、染色体易位、启动子或增强子获得等机制。 生长因子是一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，主要为多肽类，通过受体跨膜信号转导途径调节细胞的生长与分化，与多种生理及病理状态（如肿瘤、心血管疾病等）有关。不少生长因子已经应用于临床疾病的治疗。 原癌基因编码的蛋白质涉及生长因子信号转导的多个环节。,抑癌基因，也称肿瘤抑制基因，是防止癌症发生的基因，抑癌基因的部分或全部失活可显著增加癌症发生风险。 抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用，包括抑制细胞增殖、调控细胞周期检查点、促进凋亡和参与DNA损伤修复等。 抑癌基因的失活机制包括基因突变、杂合性丢失和启动子甲基化等。 肿瘤的发生发展是多个原癌基因和抑癌基因突变累积的结果，经过起始、启动、促进和癌变几个阶段逐步演化而产生。,
