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1、1,抗微生物药的合理应用,沧州市人民医院医院感染科 宋东平,2,概念,抗感染药物：包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的各种药物。抗菌药物：具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的各种抗生素和磺胺、异烟肼、吡咯类、硝咪类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。抗生素：具有杀菌或抑菌活性微生物产品，包括用化学全合成的具有抗肿瘤、抗寄生虫等作用的微生物产品，以及抗生素的半合成衍生物。,3,抗菌药物的分类,内酰胺类 青霉素类头孢菌素类头酶素类碳青霉烯类单环内酰胺类 内酰胺酶抑制剂及内酰胺类- 内酰胺酶抑制剂复方,氨基糖甙类喹诺酮类大环内酯类多肽类恶唑烷
2、酮类:利奈唑胺（商品名：斯沃，zyvox 四环素类氯霉素类利福霉素磺胺类 抗结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌药抗麻风分枝杆菌药抗真菌药,4,-内酰胺类青霉素类,作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素(青霉素G、青霉素V)耐青霉素酶的青霉素(甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林)广谱青霉素氨基青毒素（氨苄西林、阿莫西林)抗假单胞菌广谱青霉素(替卡西林、哌拉西林)苯咪唑类青霉素作用于(美洛西林、阿洛西林),5,代表性抗菌素及其抗菌谱,青霉素G ： 主要针对G菌，少数G菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效苯唑青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效氨苄/羟氨苄青霉素： 对G和G菌均有效，因易出
3、现皮疹和药物热，目前临床应用较少氧哌嗪青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效替卡西林： 主要对G菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性,6,一代头孢菌素,一代头孢菌素：主要有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定特点 对G+包括青霉素敏感或耐药的产酶的金葡菌抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二、三代对G-杆菌产生的内酰胺酶不稳定，且对菌作用弱对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无效某些一代品种有一定的肾毒性,7,二代头孢菌素,对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素，脆弱类杆菌、绿脓杆菌和不动杆
4、菌耐药对内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素强，肾脏毒性较轻或无肾脏毒性，仅头孢呋辛能透过血脑屏障,8,三代头孢菌素,对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性对革兰阴性菌产生的内酰胺酶高度稳定对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代头孢菌素差头孢噻肟、头孢曲松对绿脓杆菌的作用差头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性,9,三代头孢菌素,头孢噻肟(凯福隆) 体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的10，但仍优于第2代头孢菌素，与原药一起对抗感染有协同作用体内组织分布广、脑膜通透好 头孢曲松(头孢三嗪，菌必治) 抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似血清消除半衰期7小时，具有长效作用，每天用药一次脑膜炎时，脑
5、脊液中可获得有效治疗浓度,10,三代头孢菌素,头孢哌酮(先锋必) 除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿抗菌活性较其他3代头孢菌素弱6080的给药量经胆汁排出头孢他啶(复达欣、凯复定) 对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟对绿脓杆菌有强大抗菌作用对不动杆菌的作用优于头孢噻肟与阿米卡星合用对80菌株的活性增加，有明显协同作用,11,四代头孢菌素,与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对AmpC酶稳定，对部分产ESBL的细菌有效，但不及碳青霉烯类。 头孢吡肟(马斯平) 对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强，和PBP的亲
6、和力更高对染色体及质粒介导的内酰胺酶（AmpC 酶）的耐受性好，杀菌作用更迅速CSF中可以达到治疗浓度头孢匹罗头孢克丁,12,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,13,-内酰胺酶抑制剂,14,-内酰胺酶抑制剂,与-内酰胺酶不可逆结合，牺牲自身，保护-内酰胺类不被水解，正常发挥作用，因稳定性、半衰期等因素，并非所有-内酰胺类都能与-内酰胺酶抑制剂和用：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦常见组合：羟氨苄青
7、霉素/棒酸、氨苄青霉素/舒巴坦、哌拉西林/它唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、,15,碳青霉烯类,16,碳青霉烯类,亚胺培南-西司他丁（泰能）对几乎所有的内酰胺酶十分稳定，与细菌的大多数PBP，特别是PBP2有较强的结合力，对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性。抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用。对厌氧菌的活性是内酰胺类抗菌素中最强者对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素。组织器官分布好。在阳性菌中，耐氨苄西林的屎肠球菌、MRSA耐药。在阴性菌中，嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南先天耐药。CNS毒性美罗培南：对大多数菌抗菌作用与泰能相当，CNS毒性小，可安全用于CNS感染。,17,碳青霉
8、烯类,厄他培南：主要经肾脏排泄，CCr30ml/min剂量减半，基本不在肝脏代谢高蛋白结合率，不适于CNS感染抗菌谱不覆盖铜绿假单胞菌和不动杆菌，不易诱导泛耐菌常规剂量1g/d，不能用葡萄糖溶液溶解,18,单环内酰胺类,氨曲南：仅对G-杆菌有效，对多数细菌产生的内酰胺酶稳定性高于三代头孢。主要以原形经肾排出。可进入血脑屏障外的其他部位。他内酰胺类交叉过敏少见。2-8g/d,19,头霉素类,头孢美唑：对G+菌活性类于二代头孢对G-菌活性接近三代头孢。对ESBL稳定性较头孢菌素好对部分厌氧菌有效剂量4-8g/d。头孢西丁：头孢米诺：对G-菌作用较强,20,大环内酯类抗生素,对普通菌抗菌谱类似青霉素
9、但作用弱G+菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌；G-菌如流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌等对非典型病原体如肺炎支原体、非结核分枝杆菌、对军团菌等高度敏感。新大环内酯类（罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素）同红霉素比，半衰期延长，细胞内外药物浓度比进一步增大。 14环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素等15环：阿奇霉素16环：麦迪霉素等,21,糖肽类,万古霉素/去甲万古霉素：窄谱杀菌剂，对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，艰难梭菌高度敏感。尤其对MRSA、MRSE等耐甲氧西林的葡萄球菌（金葡菌、表皮葡萄球菌）。15-25mg/kg.d iv，5-20mg/d鞘内。替考拉宁：抗菌谱与万古霉素相似。对肠球
10、菌活性似强于万古霉素。半衰期40-70小时，每天用药一次。 6-12m/kg.d。不能透过CSF,22,氨基糖苷类的发展历程,23,氨基糖甙类,对需氧阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓杆菌有效。对革兰阴性球菌的作用较差，对革兰阳性球菌：不产酶金黄葡萄球菌有作用，对链球菌和肠球菌无效。具有抗菌后效应。与内酰胺类抗菌素合用常呈协同作用。,24,氨基糖甙类,口服吸收差，可用于治疗肠道感染如菌痢基本不能透过血脑屏障，不适于治疗中枢神经系统感染主要毒副作用为肾毒性和耳毒性庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星异帕米星,25,氟喹诺酮类,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙
11、星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、 格帕沙星. 对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、Du68090对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大,26,氟奎诺酮类,对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分枝杆菌均有效。对革兰阴性需氧菌的抗菌后效应为48小时，对MSSA、MRSA的后效应为23小时。耐药率逐渐增高，大肠杆菌的耐药率已超过50。代表：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星,27,四环素类抗菌素,对革兰阳性菌和革兰阴性菌有效，包括：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、淋球菌脑膜炎球菌、大肠杆菌、布氏杆菌破伤
12、风杆菌和炭疽杆菌。以及对立克次体、支原体、衣原体螺旋体、放线菌、阿米巴敏感。目前常用是多西环素和米诺环素。,28,磺胺和甲氧苄啶（TMP）,最早的抗菌药物，通过阻断叶酸代谢发挥抑菌作用。抗菌谱广，尤其是卡氏肺孢子菌的首选治疗。口服吸收好，组织分布广泛，包括脑脊液与TMP联合有协同作用,29,其他,氯霉素：广谱抑菌剂，对对革兰阴性杆菌革兰阳性菌、螺旋体、立克支体、支原体衣原体有效。对厌氧菌的活性很好。脂溶性好，易透过血脑屏障和血眼屏障。林可霉素和克林霉素：抗菌谱与红霉素相似，厌氧菌对克林霉素敏感，对人型支原体和沙眼衣原体敏感。甲硝唑：对革兰阳性和阴性厌氧菌有及强的杀菌活性，对阿米巴原虫和滴虫有效
13、。,30,其他,磷霉素：国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。,31,利奈唑胺（商品名：斯沃，zyvox）为恶唑烷酮类合成抗生素,【适应症】用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染：l 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症；l 院内获得性肺炎(hap)，致病菌为金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐
14、甲氧西林的菌珠)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株mdrsp)。如果已证实或怀疑存在革兰氏阴性致病菌感染，临床上需要联合应用抗革兰氏阴性菌的药物； l 复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)、化脓链球菌或无孔链球菌引起。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。只有当微生物实验检查显示敏感性革兰氏阳性菌感染时才应该使用利奈唑胺治疗复杂性皮肤或皮肤软组织感染。如果已证实或怀疑同时存在革兰氏阴性致病菌感染，在没有其他有效治疗措施时才使用利奈唑胺，还必须联合应用抗革兰氏阴性菌的药物；l 非复杂性皮肤或皮肤软组织感染，由金黄色葡
15、萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致；l 社区获得性肺炎(cap)及伴发的菌血症，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株mdrsp)，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致,32,如何选抗菌药物,根据感染部位,33,34,35,36,经验性治疗,急性非复杂性下尿路感染初发病人在治疗时宜用毒性小、口服方便，价格较低的抗菌药物，疗程通常为35天常用方案：复方新诺明2片，1日2次环丙沙星0.25g，1日2次阿莫西林/棒酸0.51g，1日3次,37,经验性治疗,急性肾盂肾炎伴发热等全身症状明显注射给药，疗程至少14天，一般24周；热退后可改为口服给药。再发性尿路感染如反复发作性肾盂肾炎疗程需更长
16、，常需46周，必要时可采取联合用药常用方案环丙沙星0.25g，每12小时1次氧氟沙星0.2g，每12小时1次头孢曲松1g，每12小时1次。,38,经验性治疗,妊娠期尿路感染选用毒性较小的抗菌药物，如阿莫西林、头孢菌素类等。不宜用四环素类、氯霉素、喹诺酮类。常用方案阿莫西林0.25g，每8小时1次头孢拉定0.25g，1日4次治疗时间以大于2周为宜,39,经验性治疗,留置导尿管相关尿路感染应考虑常见的革兰阴性杆菌以外，还应注意表皮葡萄球菌等革兰阳性菌对留置的导尿管应加以护理，并且及时更换导尿管，必要时考虑改变引流方式,40,目标性治疗,药物选择得当，24小时内病人症状可好转,如48小时仍无改善，则
17、应考虑换药,参照药敏试验结果选择药物,41,目标性治疗,注：*大肠埃希菌对本类药物耐药株在50以上，必须根据细菌药敏试验结果选用,42,感染性疾病的初始抗菌药物经 验治疗 给药频率的选择 严重感染时降阶梯治疗,43,一、感染性疾病的初始抗菌药物经验治疗,尽早实施用药合理准确用药 剂量充足途径正确 次数适当,3日评估及时调整完成疗程,44,尽 早 实 施,早期积极地进行经验性抗菌药治疗是降低病 死率和耐药的有效方法 越 早 越 好早+正确选药 死亡率早+错误选药 死亡率晚+正确选药 死亡率 有研究显示：血行感染患者如获得及时正确经验性抗菌药的治疗，死亡率为10%，延迟正确经验性治疗死亡率增加2.
18、4倍，错误的治疗增加3倍以上。,45,准 确 选 药,根据可能的致病菌选药如CAP（社区获得性肺炎）可能致病菌：肺炎支原体（20.7%）、肺炎链球菌（10.3%）、流感嗜血杆菌（9.2%） （刘又宁 2019-2019）根据当时当地的细菌耐药情况及感染的发展及严重程度选药肺炎链球菌对青霉素的耐药率为32.4%，对红霉素的耐药率为73.3% （李家泰 2019-2019）根据宿主的危险因素选药高龄、糖尿病、免疫抑制剂治疗、白细胞减少、近期有无应用抗菌药,46,院内获得性肺炎（HAP）,分早发和晚发2类早发入院4天发生肺炎；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金葡、大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯、军团菌晚发
19、 入院5天发生肺炎；除上述菌外，尚有耐药菌；如铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSA等。,47,常见的耐药菌,耐青霉素肺炎链球菌 PRSP耐甲氧西林的金葡菌 MRSA产超广谱内酰胺酶（ESBL)G-菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟杆菌产内酰胺酶（AmpC) G-菌阴沟杆菌、肺炎克雷伯、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌铜绿假单胞菌不动杆菌属,48,耐青霉素肺炎链球菌,耐药 青霉素 红霉素 敏感 头孢呋辛 阿莫西林/棒酸 头孢噻肟 头孢曲松 克林霉素 万古霉素,49,MRSA,对所有-内酰胺类抗生素（包括酶抑制剂）、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和克林霉素耐药糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素、
20、替考拉宁）对MRSA敏感,50,ESBL酶G-菌,首选碳青酶烯类（亚胺培南、美罗培南、厄他培南）头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等） 内酰胺抗生素/酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等第4代头孢：头孢吡肟（马斯平）,51,AmpC酶G-菌,对青霉素类、一、二、三代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药对碳青霉烯类及四代头孢菌素敏感喹诺酮类、氨基糖苷类部分有效,52,铜绿假单胞菌,居HAP、ICU肺感染首位通过产生ESBL、AmpC、主动泵出、形成被膜对多种抗生素耐药美国感染疾病学会建议：首选抗铜绿假单胞菌的内酰胺类+环丙沙星或内酰胺类+氨基糖苷类+喹诺酮/大环内酯类,53,结构分类功能分类名
21、称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1,b内酰胺酶分类及其特性,54,结构分类功能分类名称来源代表酶 (A
22、mbler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1,b内酰胺酶分类及其特性,55,易产AmpC酶的菌株肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌
23、)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌,易产ESBL的菌株大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌绿脓杆菌,易产AmpC酶与ESBL的菌株,56,结构分类功能分类名称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体I
24、MI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1,b内酰胺酶分类及其特性,57,易产AmpC酶的菌株肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌,易产ESBL的菌株大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌绿脓杆菌,易产AmpC酶与ESBL的菌株,58,什么是AmpC酶？,AmpC酶 革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢 菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶产生机制 ampD基因突变发生稳定阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型 诱
25、导型、结构型、质粒型,59,结构分类功能分类名称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1,b内酰胺酶分类及其特
26、性,60,易产AmpC酶的菌株肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌,易产ESBL的菌株大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌绿脓杆菌,易产AmpC酶与ESBL的菌株,61,什么是AmpC酶？,AmpC酶 革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢 菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶产生机制 ampD基因突变发生稳定阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型 诱导型、结构型、质粒型,62,AmpC酶的特点,青霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂耐药酶抑制剂复合制剂耐药
27、四代头孢菌素(马斯平)敏感碳青霉烯类抗生素敏感,63,结构分类功能分类名称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体
28、L1,b内酰胺酶分类及其特性,64,易产AmpC酶的菌株肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌,易产ESBL的菌株大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌绿脓杆菌,易产AmpC酶与ESBL的菌株,65,什么是AmpC酶？,AmpC酶 革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢 菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶产生机制 ampD基因突变发生稳定阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型 诱导型、结构型、质粒型,66,不动杆菌类,鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类的
29、耐药率达89.8%选用碳青霉烯类和头孢哌酮/舒巴坦,67,剂 量 充 足,内酰胺类可以适当加大剂量，以提高疗效。哌拉西林 治疗一般感染一日6-8g，分2-4次给药 治疗严重感染一次3-4g，每隔6小时1次头孢噻肟 治疗一般感染一日2-6g，分2-3次给药 治疗严重感染一次2-3g，每隔6-8小时1次,68,途 径 正 确,严重感染 静脉给药 中度感染 先静脉或肌注后改为口服 轻度感染 口服给药 选适当时机序贯治疗是一种降低耐药和 降低费用简便易行的好办法,69,次 数 恰 当,根据药代动力学和药效动力学选择时间依赖性抗菌药（见后）浓度依赖性抗菌药介于二者之间的抗菌药根据药物不良反应选择,70,
30、3 日 评 估,过早或过晚都会影响疗效过早评估，频繁换药或停药会造成误诊或增加耐药菌株过晚评估，会耽误病情，失去最佳治疗时机抗菌药物的起效时间是在用药后的48-72小时,71,及 时 调 整,细菌培养阴性，症状消失，体温正常、血常规WBC计数正常可考虑停药细菌培养阳性，症状改善，血常规WBC计数下降，体温下降，坚持原方案治疗或选择敏感药物治疗7-8天细菌培养阳性，症状不改善，体温不下降，血常规WBC计数不下降或上升，根据药敏试验换药细菌培养阴性，症状不改善，体温、血常规WBC计数均不降，反而上升，一定要调整用药，疑为霉菌或厌氧菌感染或其它隐匿性疾病,72,完 成 疗 程,明确诊断后，完成疗程至
31、关重要（细菌负荷的阈值理论）疾病不同，疗程各异急性细菌性中耳炎 7-10天急性细菌性咽炎及扁桃体炎 10天肺脓肿 6-10周急性单纯性下尿路感染初发 3-5天反复发作肾盂肾炎 4-6周急性肾盂肾炎伴发热 至少14天， 一般2-4周,73,二、给药频率的选择,给药频率根据以下因素决定 药代动力学（PK） 药效动力学（PD） 药物不良反应（ADR）抗菌药分为： 时间依赖性 浓度依赖性 介于二者之间,74,TMIC 模式图,TMIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效,75,时间依赖型抗菌药,当TMIC 4050%，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间隔的40-50%，细菌清
32、除率可达85%以上。,76,特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。,第二大类:浓度依赖性抗生素,77,特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。,第
33、二大类:浓度依赖性抗生素,78,低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次,浓度依赖性抗生素特点,79,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,80,MIC,-内酰胺类一日1次给药或一日多次给药TMIC示意图,81,-内酰胺类,一日多次给药是-内酰胺类药的最佳选择。-内酰胺类一日多次给药方案TMIC 增加，因此应尽可能缩短给药间隔，但要注意药液的稳定性。泰能一天一次给药方案，中枢毒性多次给药。,82,浓度依赖型抗菌药,当Cmax/MIC8-10，或AUC/MIC 100-125时可获良好疗效，亦可防止在治疗过程中
34、产生耐药突变株。,83,氨基糖苷类,氨基糖苷给药方案选择一日一次疗法有利于Cmax/MIC8-12，疗效高，防止耐药突变株的产生。氨基糖苷一日多次给药（如8-12小时给药一次）是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。适应性耐药2小时开始，6-16小时耐药性最高，24小时药效部分恢复。,84,1 MIC,C,Cmax/MIC812,T,85,喹诺酮类,酌情而定是喹诺酮类的最佳选择。喹诺酮类的毒性与血药浓度有关，除半衰期很长的药物如加替沙星、氟罗沙星、司帕沙星等外，一般不建议一日一次用药。但也有报告左氧氟沙星一日一次用药收到很好效果。2019版临床用药须
35、知中左氧氟沙星口服一日400mg分2次或一日500mg一次服。,86,三、严重感染的降阶梯治疗,何谓降阶梯治疗对于严重感染病例（如呼吸机相关性肺炎VAP、严重的院内获得性肺炎HAP脓毒血症等），经验性起始单独应用或联合应用抗菌谱最广、杀菌作用最强、发挥作用时间最快的杀菌药如泰能，治疗同时留取病原学标本，以获得病原学诊断和药敏结果。在24-72小时内对治疗方案进行调整，从广谱抗菌药降级使用窄谱抗菌药，从多联合用药过渡到单药或次联合用药。,87,什么情况下采用降阶梯治疗,必须是多重耐药引起的严重感染！,88,推荐方案,G-杆菌感染的高危病人头孢吡肟阿米卡星泰能+阿米卡星复达欣+阿米卡星G+球菌感染
36、的高危病人万古霉素G-、G+菌混合感染的高危病人万古霉素+复达欣+阿米卡星万古霉素+泰能阿米卡星万古霉素+羧苄西林/哌拉西林+阿米卡星 （在联合方案中抗G-杆菌时可用新喹诺酮类药物）,89,在由多重耐药菌引起的VAP（呼吸机相关肺炎）中90%的致病菌对泰能+阿米卡星+万古霉素联合方案敏感。因为多重耐药菌主要为铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA。,90,降阶梯治疗有何好处,有研究证实降阶梯治疗可使HAP、VAP病人接受经验性治疗的成功率由50%提高到90%；疗程由15天减至9天；死亡率从30%降至10%以下；同时可避免病人过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比。（
37、在应用亚胺培南的降阶梯治疗中，其耐药性未明显增加）。,91,如何从联合治疗变成单药治疗,铜绿假单胞菌感染的VAP通常用氨基糖苷类加-内酰胺类联合治疗，如果分离出铜绿假单胞菌，则联合治疗5天内可改为-内酰胺类单药治疗。如为其他G-菌，可立即改为单药治疗，有效药物包括亚胺培南、美罗培南和环丙沙星等。,92,四、围手术期抗菌药的预防性应用,需要预防应用抗菌药的指征易感因素多：高龄、营养不良、糖尿病、吸烟、免疫功能低下、肥胖等清洁大手术、开颅术、心血管大手术等使用人工材料的手术术中污染不可避免术前已有污染,93,预防用抗菌药的选择,选择相对广谱、有效、起效快的杀菌剂， 同时安全、价格便宜氨基糖苷类毒性
38、较大，一般不用喹诺酮类一般不用，但在泌尿系统手术时可用首选头孢菌素类,94,心血管、头、颈、胸腹壁、四肢手术：首选一代头孢菌素上消化道、呼吸道、女性生殖道：多用二代头孢，少数用三代头孢下消化道：应选用对G-杆菌和厌氧菌有效的抗菌药，如哌拉西林、头孢美唑，但一般是选一种抗菌药联合甲硝唑或克林霉素。,95,96,97,用药时机极为关键，其重要性超过药物选择赶在污染发生之前，“严阵以待”过早给药无益，属无的放矢应在手术开始前20-30分钟开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度在手术室给药而不是在病房应召给药结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给，不宜连用3天。术前一天中午
39、开始口服，2小时1次，晚8点结束,预防用药时机,98,应 用 方 法,应静脉给药，20-30分钟滴完，单剂给药如果体重超标或手术出血量大增加剂量。肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用常用 内酰胺类抗生素半衰期为1-2小时，若手术超过3-4小时，应给第2个剂量，必要时还可用第3次。,99,短时间预防性应用抗生素的优点,减少毒副作用 不易产生耐药菌株 不易引起微生态紊乱 减轻病人负担 可以选用单价较高但效果较好的抗生素 减少护理工作量,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,抗菌药物药代/药效动力学的临床意义 Pharmaco
40、kinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。 PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。,110,常用药代/药效动力学参数及其单位参数 中文名 TMIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间 Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比 AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比 （AUIC）,111,动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数 参数药物种类 TM
41、IC 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 红霉素、克拉霉素、万古霉素 Cmax:MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 AUIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、,112,抗生素后效应（PAE）,对革兰阳性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均 具有约12hr的PAE 对革兰阴性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有2hr的PAE,113,抗真菌药物的分类,抗真菌抗生素制霉菌素（nystatin）两性霉素B（amphotericin B）灰黄霉素（griseofulvin）棘白菌素类（Cancidas）合成抗真菌药物氟胞嘧啶（flucytosine
42、）唑类：克霉唑（clotrimazole）咪康唑（miconazole）酮康唑（ketoconazole）氟康唑（fluconazole）伊曲康唑（itraconazole）伏立康唑（voriconazole）泊沙康唑（posaconazole）丙烯胺类：特比奈芬（terbinafine）,114,制霉菌素nystatin，mycostatin,来源：由链丝菌（streptomyces noursei）提取抗菌谱：较广，主要为念珠菌、隐球菌及少数双相真菌如荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌等药理性质：胃肠道吸收不良，非胃肠道给药毒性大临床应用：胃肠道念珠菌感染，200-300万U/日，分3-4次口
43、服；或胃肠道术前预防溶液涂布或含漱用于口腔念珠菌感染,115,两性霉素B（amphotericin B，AmB）,来源：由链丝菌（streptomyces nodosus）提取，此菌产生AmA、AmB，后者疗效好，副作用相对小抗菌谱：广谱，适用于各种深部真菌感染，如念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、马尼菲青霉菌、芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌等药理性质：多烯类抗真菌抗生素，有亲脂性和亲水性两部分，不溶于水，加入去氧胆酸钠后水溶性增加，pH=7时溶解度差， pH=5-6时较好，一般以GS溶解，与真菌细胞膜麦角固醇结合力强，但对动物细胞膜胆固醇也起作用,116,两性霉素B（amphotericin B
44、，AmB,组织分布：静脉给药，血清和组织液中约不足40%，10%与血浆蛋白结合，大部分与组织结合缓慢释放，肝脏浓度最高，其次为脾、肾、肺，在发炎的浆膜腔液、关节腔液浓度约为血的2/3，肌肉脂肪组织中浓度低，不能通过血脑屏障。药代动力学未完全明了，透析不能清除临床应用：各种深部真菌感染，地位不可替代使用方法：小剂量开始，现用现配，避光，慢滴，逐渐加量至0.4-0.6mg/kg/d，尽量使用中心静脉通路，注意毒副反应，必要时监护；治疗隐脑时需加鞘内注射，0.05-0.1mg起，每次加0.1-0.2mg至0.5-1mg/dl，每周2次，加地塞米松2-5mg，以脑脊液反复稀释，缓慢注射总量15-20m
45、g,117,两性霉素B（amphotericin B，AmB,不良反应：寒战、发热、疲乏、头痛胃肠道反应血栓性静脉炎肾毒性低钾心律失常,118,合成抗真菌药物,氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC）抗菌谱：对念珠菌、隐球菌、着色霉菌等有效，单独应用极易产生耐药药理性质：口服吸收快而完全，可透过血脑屏障，组织分布均匀，不与血浆蛋白结合，在体内基本不代谢，主要由肾排出，血液透析1次可清除2/3-3/4。临床应用：多与AmB合用，治疗隐球菌性脑膜炎等深部真菌感染，100-150mg/d，分4次口服,119,合成抗真菌药物-唑类,氟康唑抗菌谱：较广，对念珠菌和隐球菌作用较强药理性质：口服、静脉给
46、药生物利用度相当，可透过血脑屏障，脑脊液浓度约血的80%，半衰期约30小时，80%以原形由尿中排出临床应用：浅部真菌：体癣：150mg，1/周，3-4周甲癣： 150mg，1/周，6-12月口腔念珠菌：200mg/d，3-5天念珠菌阴道炎：150mg，1次,120,合成抗真菌药物-唑类,氟康唑：临床应用深部真菌感染系统性念珠菌病：200-400mg/d，10-20天，白念效好，克柔念珠菌耐药，光滑念珠菌效果差隐球菌脑膜炎：多作为AmB+5-FC的后续治疗，首次400mg/d，随后200mg/d维持,121,合成抗真菌药物-唑类,伊曲康唑抗菌谱广，对念珠菌（包括克柔、光滑念珠菌）、隐球菌、青霉、
47、曲霉、皮肤癣菌等效果均较好药理性质：餐中或餐后立即服用吸收好，空腹服吸收约50%，血浆蛋白结合率99.8%，分布较广，但脑脊液、眼液、唾液中含量低，组织中浓度高于血浓度，一般2-3倍，脂肪中达20倍，脑组织中浓度亦高于血浓度, 半衰期约20小时，肝脏代谢，由胆汁和尿排出,122,合成抗真菌药物-唑类,伊曲康唑（口服）临床应用：浅部真菌：体癣：200mg/d，7天甲癣： 200mg，bid7天，停3周，再服7天深部真菌念珠菌：200mg/d，1月霉菌等：200-400mg/d，3-4月副反应：胃肠道反应、肝损,123,伊曲康唑（静脉）深部真菌感染：200mg bid2天，200mg qd因赋形剂
48、环糊精问题应用超过2周安全性未定；CCr30ml/min禁用,124,伏立康唑,更广的抗菌谱，包括毛霉菌、镰刀菌等更好的药代动力学口服后迅速且几乎完全吸收1-2小时达血药浓度峰值(Cmax)口服生物利用度高 (96%)可允许静脉口服序贯用药吸收不受胃液PH变化影响应至少在餐前或餐后1小时口服伏立康唑,125,伏立康唑,126,棘白菌素类,1，3-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制其生物活性的同时，不影响核酸和甘露聚糖的生物合成。1，3-D-葡聚糖是维持真菌细胞壁完整性的重要物质；如Aspergillus 、Candida spp。1，3-D-葡聚糖缺乏导致真菌细胞壁通透性增加，细胞溶解，
49、真菌死亡。1，3-D-葡聚糖在人体细胞不存在,127,卡泊芬净（科塞斯）,对念珠菌、曲菌、双相真菌有抗菌活性，对隐球菌、结合菌、镰刀菌无效。用于侵袭性曲菌、念珠菌病的治疗。口服不吸收，需要静脉给药首日70 mg静注，50 mg/d ；蛋白结合率90%99%，肾、肝、脾、肺浓度高，脑浓度低。主要经肝代谢，与P450无关肾功能损害和轻度肝损无需调整，中度肝损维持量35mg/d,128,抗结核药物,一线抗结核药异烟肼(isoniazid)利福平(rifampin)利福定(rifandinum)利福喷丁（rifapentine） 利福布丁乙胺丁醇(ethambutol)吡嗪酰胺(pyrazinamid
50、e)链霉素(streptomycin),二线抗结核药对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid)乙丙硫异烟胺（ethionamide）和丙硫异烟胺(prothionamide)异烟腙(isoniazon)卷曲霉素(capreomycin)紫霉素(viomycin)氨硫脲(thiacetazone)环丝氨酸(cycloserine)其他：喹诺酮类、大环内酯类,129,抗结核药的作用机制,细胞壁影响分支菌酸（mycolic acid）合成：INH作用于arabinoglactan：EMB影响糖肽合成：cycloserine细胞膜抑制分支杆菌素（mycobactin）合成：PAS
