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1、抗心律失常药物,动作电位(action potential)：定义：细胞受刺激，在静息电位基础上发生的一次可沿膜传播的电位波动。是细胞兴奋的标志。AP组成及产生机制：上升相：去极化相，Na+内流至平衡电位。 Na+通道阻断剂：局麻药下降相：复极化相， Na+ 通道关闭，K+外流。后电位：钠泵活动以完成离子重新分布。,+35,0,-55,-70,时间（ms）,阈电位,AP模式图,mv,动作电位的特点：具有“全或无”现象。不随刺激强度增强而加大。不衰减性传导脉冲式产生。动作电位互不融合。 兴奋的引起阈电位 (threshold)：AP产生的细胞膜电位临界值。（钠通道大量开放）。局部反应 (loca
2、l response)：阈下刺激引起Na+少量内流，细胞膜电位微弱去极化。,Threshold and local response,兴奋在同一细胞上的传导 以局部电流的形式进行传导 兴奋在细胞间的传递 通过突触传递,二、正常心脏的电生理学基础,工作细胞: 特殊传导系统： 窦房结、房室交界、 房室束支（His束）、 浦肯野纤维,心肌细胞,正常心肌电生理,心肌细胞 自律细胞：窦房节、房室节和传导系统心肌细胞； 非自律细胞：心房和心室肌细胞。心肌细胞特性： 自律性 传导性 兴奋性 收缩性,1.静息电位 （resting membrane potential ，RMP） 细胞在静息时，膜电位呈外正内
3、负的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。,2.动作电位（action potential，AP）心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作电位。,心肌细胞膜电位,mv,30 0-70-90,0相Na+内流,1相K+外流,2相K+外流,Ca2+内流,3相K+外流,4相,APD, Ap的形成机制,0期：Na+快速内流,Na+,1期：K+ 外流(Ito),K+,2期: Ca2+内流 K+ 外流,达平衡,K+,Ca2+,3期：K+ 外流,K+,4期： Na+ - K+交换 Ca2+-Na+ 交换,SA 结细胞膜电位 (mV),0,-50,200 msec,Ca2+ 内流,K+ 外流,窦房结细胞AP的形
4、成,心脏生理动作电位,心脏各种纤维细胞的电生理曲线不同。它们的去极化和复极化，有效不应期和动作电位有很大差别，但又协调一致，构成正常的心律。,1）自律性：4相自动除极速率决定自律性 快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤维除极是快速Na+内流所致。 慢反应自律细胞： 窦房结、房室结等，除极由缓慢Ca2+内流所致。2）传导性 0相去极化速率决定传导性； 速度快,幅度大 传导快,心肌细胞电生理特性,3）不应期（与兴奋性）,ERP (effective refractory period),ERP,有效不应期 0期 -60mv 绝对不应期 0期 -55mv 0 Na+通道失活局部反应期 -55
5、 -60mv 极低 少数Na通道恢复相对不应期 -60 -80 mv 低 部分Na+通道恢复超常期 -80 -90mv 高 大部分Na+通道恢复,时间 兴奋性 原因,抗心律失常药,心律失常发病和治疗 发病：很多疾病可引起，25%使用强心苷，50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美国每年因心律失常猝死者约有45-60万人； 治疗问题： 不同的心律失常治疗方法不同； 抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导致心律失常。,正常心律： 窦性心律 频率：60-90次/分 规则：一般每2个心动周期间隔时间均相等,心律失常分类,缓慢型(60次/分)窦性心动过缓、 传导阻滞分 I、II 、III 度传导阻滞 ，
6、治疗药物： 阿托品、 异丙肾上腺素。,快速型(100次/分）房性早搏、心动过速、 心房纤颤、心房扑动、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动。,心律失常对循环的影响,心率变化： 心动过速舒张期缩短冠脉供血； 心动过缓心搏量外周重要脏器供血 心动规律变化： 房室收缩不协调,传导阻滞等心室充盈量心脏收缩功能丧失： 房颤心室舒张期充盈量 心搏量； 室颤功能上等于停搏。,二、心律失常的发生机制,(一)冲动形成障碍 1. 自律性异常 2. 后除极与触发活动(二)冲动传导障碍 1. 单纯性传导障碍 2. 折返激动(三)分子机制,(一)冲动形成障碍,1. 自律性异常：正常自律机制改变：
7、植物神经、电解质、缺氧等速率；异常自律机制改变：非自律细胞RP减小到-60mV以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。,(一)冲动形成障碍,2.后除极和触发活动（triggered activity） 后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。 频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异 常冲动发放，引起触发活动。 根据后除极发生时间的不同分为： 早后除极（early afterdepolarization, EAD）迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD）,早后除极 (EAD ) 特点： 发生在完全复极之前的2相或3相中； 主要由Ca2+内流增
8、多所引起；药物、低血钾均可引起 最大舒张电位水平较高（负值较小), 除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,迟后除极与触发活动,迟后除极 (DAD) 特点： 发生在完全复极的4相中（舒张早期）； 细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致； 最大舒张电位水平较低（负值大), 除极振幅较大。,(二)冲动传导障碍,1.单纯性传导障碍 可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起传导减慢有关。2.折返激动（reentry）病理基础：解剖上的环形通路(reentry circuit) 某分支发生单向阻滞邻近心肌细胞的ERP长短不一（从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌的不应期为长）,33,折返激动（
9、reentry）发生机制,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,降低自律性 4相自动除极 钠、钙通道阻滞减少后除极 缩短APD 钠、钙通道阻滞打断折返 改变传导性，延长ERP 钠、钙通道阻滞,三、抗心律失常药物作用机制,SA 结细胞膜电位 (mV),0,-50,200 msec,Ca2+ 内流,K+ 外流,窦房结细胞AP的形成,mv,30 0-70-90,0相Na+内流,1相K+外流,2相K+外流,Ca2+内流,3相K+外流,4相,APD,不应期,ERP (effective refractory period),ERP,四、抗心律失常药物分类,根据Vaughan Williams分类法，分为以下
10、几类：类：钠通道阻滞药，又分Ia、Ib、Ic 三个亚类 Ia 适度阻钠；奎尼丁、普鲁卡因胺 Ib 轻度阻钠；利多卡因、苯妥英钠 Ic 重度阻钠；氟卡尼、普罗帕酮类：受体阻断药；普萘洛尔类：延长APD的药物；胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺类：钙通道阻滞药；维拉帕米、地尔硫卓其他类：腺苷,类 钠通道阻滞药a类,共性：适度阻滞钠通道；K+、Ca2+通透性，延长ERP；膜稳定/局麻,奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）丙吡胺（disopyramide),硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate,IA类钠通道阻滞剂，膜稳定作用药物。从金鸡纳树皮提取的生物碱。,奎尼丁（Quin
11、idine）,【药理作用】低浓度：阻滞钠通道、钾通道; 高浓度：阻滞钾通道 钙通道 ;抗胆碱;阻断受体自律性传导不应期：延长APD及ERP。取消折返。 负性肌力,喹尼丁 对心室肌细胞APD,ERP和 ECG 的影响,：给药前,：给药后,奎尼丁（Quinidine）,【临床应用】广谱 治疗各种快速心律失常【不良反应】1. 消化道症状2. 各种心律失常：室性心动过速，室颤“奎尼丁晕厥” 抢救措施:异丙/阿托品/电复律3. 金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、恶心、腹泻、视力模糊等4. 低血压：阻断-受体，心肌收缩力。 心率60次/分；SBP 90mmHg；停药！,普鲁卡因胺（Procainamide）,
12、【药理作用】：特点（与奎尼丁比较）对心肌作用与奎尼丁相似；无抗受体及胆碱作用。【临床应用】：主要用于室性心动过速，作用快；iv【不良反应】：较奎尼丁少且轻,b类（轻度阻滞钠通道）,共性：抑钠促钾；膜稳定/局麻利多卡因 (lidocaine)【药理作用】主要作用于希-浦系统 机制: Na+ ，K+ ; 1. 自律性： K+外流最大舒张电位远离阈电位自律性 Na+内流4相去极斜率-自律性,利多卡因（lidocaine）,2. 传导性： 治疗量:无影响 高浓度:传导3. APD和ERP： K+外流复极加快- APD； 2相少量Na+内流 2相平台期缩短- ERP K+外流轻度2相Na+内流-APDE
13、RP ERP/ APD比值（相对延长）（折返）,Lidocaine 对心室肌细胞APD 和ERP及ECG的影响,-85mV,0mV,利多卡因（lidocaine）,【体内过程】首过消除明显，静脉给药【临床应用】 主要用于室性心律失常，如急性心梗或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。【不良反应】1 中枢神经系统：2 心脏抑制：过量心率、房室传导阻滞、低血压3 禁用于、度房室传导阻滞。,苯妥英钠 phenytoin sodium,【药理作用】膜稳定作用（Na+，K+） 1.仅作用于希-浦系统；自律性，APD、ERP 2.增加房室结0相除极速率，加快传导 3.加快强心苷中毒所致0期除极减慢，改善传导【
14、临床应用】 主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致室性心律失常（首选）【不良反应】静注过快可引起低血压、窦性心动过缓孕妇禁用（致畸）。,又称慢心律、脉律定 化学结构和电生理作用与利多卡因似，可口服，常用于维持利多卡因的疗效。,美西律 （mexiletine）,c类（重度阻滞钠通道）,普罗帕酮 （propafenone，心律平）【药理作用】具局麻作用 1. 浦氏纤维自律性； 2. 心房、心室、浦氏纤维传导速度； 3. 延长APD和ERP； 4. 轻度肾上腺素受体阻断作用和钙通道阻滞,普罗帕酮 propafenone,【体内过程】 首过效应明显，血浆蛋白结合率90%【临床应用】 室上性和室性早
15、搏、心动过速；预激综合征伴发心动过速或心房纤颤。【不良反应】 消化道反应；严重可致传导阻滞，心衰加重；由于其减慢传导程度超过延长ERP程度，抑制折返，引发心律失常。, 类 延长动作电位时程药,共性：又称钾通道阻滞药，延长APD和ERP，对AP幅度和去极化速率影响小。,盐酸胺碘酮,化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐，又名乙胺碘呋酮，又名安律酮。,【药理作用】 阻滞钾通道，非竞争性阻断、受体。抑制Na+、Ca2+通道 1.窦房结和浦氏纤维自律性； 2.房室结、浦氏纤维传导速度； 3.显著APD和ERP； 4.扩张血管，冠状A，冠脉血流量，心肌
16、耗氧量,胺碘酮,胺碘酮 amiodarone,【临床应用】广谱 用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好，对预激综合征引起者效更佳。 对室性心动过速，室早亦有效。【不良反应】 常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，Q-T间期延长，偶见尖端扭转型心律失常。长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药消退。少数有甲亢或甲减，监测血清T3,T4 。个别有间质性肺炎或肺纤维化，定期测肺功能，肺部X光检查。消化道反应、肝损害,索他洛尔 sotalol,选择性阻滞钾通道，非选择性强效阻断受体。明显APD及ERP，窦房结及浦氏纤维的自律性，房室传导，延长房室不应期而中止折返。用于室性、室上性心动过速及房颤。不良反应较少。,溴苄胺 bretylium,延长APD、ERP，提高室颤阈值，增强心肌收缩力；用于利多卡因或电除颤无效者,
