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1、莫雷西嗪的基础与临床moricizine,朱文青,抗心律失常药物治疗,莫雷西嗪的临床与基础,莫雷西嗪(Moricizine，又名乙吗噻嗪Ethmozine)是常见的抗心律失常药物之一。该药属吩噻嗪类衍生物，化学结构为,莫雷西嗪的临床与基础,1964年由苏联合成，美国杜邦公司于70年代从苏联引进，1989年获得美国FDA批准。并完成4期临床研究。我国于1980年由天津医药工业研究所试制，并完成药理、毒理等试验，1985年开始应用于临床。研究结果表明：该药有较好的抗心律失常作用，对房性、室性过早搏动，房性、室性心动过速。室上性心动过速(室上速)、预激综合征伴室上速有效，作用快，副作用小，对心肌无抑
2、制。长期服用较安全，对儿童疗效亦佳。总有效率75%85%。,莫雷西嗪的药代动力学,莫雷西嗪口服吸收良好，主要经肝脏代谢，有明显首过效应，正常人服后仅1%的药物呈原形由尿液排出，故代谢完全，生物利用度为34%。血浆浓度达峰时间13h(平均1.5h)。血浆浓度与口服剂量呈线性关系。一次口服600mg，平均峰浓度为1.721.19mol/ml，谷浓度为0.04mol/ml 健康人服后半衰期为34h，心律失常患者为613h(103h)。心律失常患者静注本药，半衰期为0.84h，较口服明显缩短。肾功能不全者半衰期可达47.5h。,Howric DL，et a1. Disposition of moric
3、izine(ethmozine) in healthy subjects after oral administratian of radiolablled drugEur J Clin Pharmacol，1987；32：607Woosley RL，Moganroth J. Pharmacokinetics of moricizine HCl. Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):35F-39F. Review.Morganroth J，et alAbstracts of the 54th Scientific sessions: clinical resear
4、ch cardiovascular drugs antiarrhymicsCirculation，1981；64(4)Supp :263,莫雷西嗪的药代动力学,患者一次口服本药300mg后0.5h血药浓度迅速上升，2h达高峰，6h下降近半。平均血药峰值浓度为0.830.78g/ml;平均达峰时间为2.841.38h;半衰期为3.011.35h;个体间差异较大，血药浓度与剂量相关性较差。原有肝功能异常者,半衰期相应延长。,莫雷西嗪的药代动力学,本药与西咪替丁合用时，因后者抑制肝微粒体酶，可使本药半衰期延长1倍，故二者合用时，应调整本药剂量，但西咪替丁不影响其疗效。在肾功能正常者中，与地高辛合用时
5、，二者血浆浓度均无显著改变。提示二者间无明显的相互作用。与华法令或心得安合用时，亦无明显的药物间相互作用。,Biollaz J, Shaheen O, Wood AJCimetidine inhibition of ethmozine metabolismClin Pharmacol Ther. 1985 Jun;37(6):665-8.Kennedy HLet al. Drug interaction with ethmozine (Moricizine HCl)Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):79F-82F. Review.,心律失常发生机制,折返自律性异
6、常触发活动,折返(reentry),折返reentry:一次冲动下传后，又可顺着环路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一.解剖性折返 房室结折返性室上性心动过速 房室折返性室上性心动过速 房扑、房颤功能性折返 心肌梗死后疤痕区与正常组织间细胞间藕联改变所导致的折返型室性心动过速,解剖性折返发生的决定因素1.存在解剖学环路2.环路中各部位不应期不一致3.环路中有传导性下降的部位,自律性异常,当交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张时，动作电位4相斜率增加，窦房结以外的起搏传导系统心肌纤维自律性增高原来没有自律性的心房、心室肌在缺血缺氧条件下可出现异常自律性，
7、且它们形成的冲动频率超过窦房结，这种异常自律性向周围组织扩布可产生早搏或心动过速,触发活动,某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化，称为后除极(after depolarization), 后除极的扩布即会触发异常节律，发生心律失常。,图7早期后除极与延迟后除极触发导致冲动发生异常（触发激动）,早期后除极,（early afterdepolarization)一种发生在完全复极之前的后除极，常发生在2，3相复极中，APD过度延长时易于发生。早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型心动过速常见。,迟(晚期)后除极,delayed after depolarization细胞内钙超载
8、时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱发迟后除极的因素有强心甙中毒、心肌缺血、细胞外高钙等,抗心律失常治疗,降低自律性减少后除极消除折返,莫雷西嗪的电生理作用,该药属b类抗心律失常药物。与利多卡因相似，动物试验在离体犬心肌传导纤维上可降低电位0相除极最大上升速率，加速2相及3相复极化(与剂量相关)，缩短动作电位时间。与利多卡因不同之处是不影响心肌传导纤维4相自发除极坡度。,莫雷西嗪的电生理作用,不影响窦房结的自律性，轻度抑制窦房、房内、房室结、希氏束及心肌的传导功能。本品可使PR间期延长约20%，QRS间期延长19%，但QTC无明显改变。对正常窦房结影响甚小，但在有窦房
9、结病变者中可引起窦性心动过缓，窦房结恢复时间延长。,LV Rosenshtraukh. Electrophysiologic aspects of Moricizine HClAm J Cardiol，1987；60：27 LV Rosenshtraukh. Effect of ethmozine on the automatic function of the AV node and sinoatrial conduction in the patients with normal and impaired function of the sinoatrial nodeKardiologii
10、a，1983；23：47,莫雷西嗪的电生理作用,国内浦介麟等对12例预激伴室上速患者静注本药后进行电生理研究表明：本药明显抑制旁道传导功能，延长有效不应期，对正常房室传导系统影响较小，对窦房结和心室复极功能无影响。本药终止和预防诱发的心动过速有效率分别为75%和42%。本药的电生理作用是通过阻断细胞膜上Na通道，抑制了快速内向Na+流及影响Na+-Ca2+变换，故有人认为属于C类抗心律失常药物。,浦介麟，等乙吗噻嗪对颓激综合征伴室上性心动过速患者的临床电生理效应。中华心血管病杂志，1988；16(6)：329Vaucnan William EMClassification of the ant
11、iarrhythmic action of moricizineJ Clin Pharmacol，1991；31：216,莫雷西嗪的抗心律失常作用,早期应用由于剂量偏小(30225mg/d)效果不理想。美国于1976年开始对该药进行临床试验。将剂量增至300-1500mg/d(8.511.5mgkg)，分三次口服。对各种早搏的疗效较好。Smetnev等报道：治疗室上性心动过速时，口服15mg/kg/d，有效率40-75%，静注1.52.0g/kg使72%的病人终止室上速，并能预防68%的病人复发。口服600-800mg/d能预防40%的预激综合症患者室上速的发作。静注使66%的交界性心动过速转
12、为窦性心律。,Smetnev AS et al. Clinical, electrophysiologic and antiarrhythmic efficacy of morizine HCl. Am J Cardio11987;60;40F,莫雷西嗪的抗心律失常作用,徐济民等报道50例快速型心律失常患者静注本药，50100mg/次，总有效率86%，显效68%。其中预激伴房颤、预激伴室上速、室速疗效显著，对原发性室上速亦有一定疗效，但效果不及维拉帕米静注。程瑛等报道，口服600-800mg/d治疗各种心律失常，总有效率77%。其中室早79.4%，室早伴短阵室速77.7%，房早77%，阵发性房
13、速64%，对房颤复律无效。,徐济民，等 静注乙吗噻嗪治疗快速心律失常新药与临床，1988；7(2)：75程瑛，等抗心律失常新药乙吗噻嗪的临床观察中国循环杂志，1986;2:78,莫雷西嗪的抗心律失常作用,国内报道43例扩张型心肌病室性心律随访4年发现：持续应用莫雷西嗪能有效的减少近期(1 2 年) PVC 数量，但远期(34 年)效果，其不仅不能使PVC 数减少，且能使PVC 数增加，这可能与其致心律失常有关。在死亡的14 例中，有9 例为恶性室性心律失常的直接结果，莫雷西嗪的应用并未使心律失常性猝死减少，相反能使心力衰竭性死亡增加，这可能与其潜在的负性肌力有关。,莫雷西嗪的抗心律失常作用,张
14、麟等对103例近期起病房颤患者的随机对照研究发现：口服莫雷西嗪能有效预防近期阵发性房颤的发作, 3天内效果明显优于口服普罗帕酮(600mg/d), 3天后至4周两组间无明显差异。,孤立性房颤,56 例患者,男42 例、女14 例,年龄52 18. 5 岁经心电图和Holter 证实为阵发性房颤,且无器质性心脏病者用药前3 天停用各种抗心律失常药物,然后给予莫雷西嗪,剂量从450 mg/ d 开始,无效者每隔23 天剂量增加至800 mg/ d ,分34次口服疗效判定:显效为用药后房颤消失或发作次数较用药前减少90 %以上,有效为房颤发作次数较用药前减少50 %以上,无效为达不到上述标准。有效者
15、出院后继续用药,每个月复查,观察疗效和不良反应,随访6 个月,孤立性房颤,56 例显效24 例(42. 8 %) ,有效14 例(25 %) ,总有效率67. 9 %;38 例有效患者中,服用450 mg/ d 者15 例,服用600mg/ d 者20 例,服用800 mg/ d 者3 例。用药前后心电图检查无明显变化。肝肾功能在用药后无异常。,莫雷西嗪的抗心律失常作用,张云等在对67例非瓣膜病心房纤颤予口服莫雷西嗪研究发现，心功能级转律成功34/47例(72.34%)，与心功能级7/20例(35%)比较差异有非常显著性(P1年者仅为20/38例(52.6%)。两组比较差异有显著性(P0.05
16、)。而与心脏病类型、左房内径大小、患者年龄无相关性。,莫雷西嗪对室颤和ICD除颤影响,莫雷西嗪不改变室颤诱发或ICD除颤阈值，肾上腺素将ICD除颤阈值从20.8J，提高到23.7J 莫雷西嗪对植入ICD的患者是安全的抗心律失常药物内源性肾上腺素水平升高可导致ICD除颤阈值升高，除颤难度加大。,CAST 研究,CAST II研究(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II)抑制心律失常研究II目的：莫雷西嗪对心梗后存活者的抗心律失常作用以及与生活质量的关系随机，双盲，安慰剂对照初期试验1325名患者（665人服用莫雷西嗪，660人服用安慰剂），长期试验1155
17、名患者（581人服用莫雷西嗪，574人服用安慰剂）。时间：心梗90天之内。长期试验纳入1374名患者随访2周（初期试验），平均18个月（长期试验）治疗：莫雷西嗪200 mg一天三次（初期试验），增加至300 mg 一天三次（长期试验）, 或安慰剂（所有试验）,Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. N Engl J Med 1992; 327:2
18、27.,CAST 研究,结果：在2周的初期试验中，处理组有17名患者死亡（2.2），而安慰剂组为3人（0.5）。相对危险为5.6（95 Cl 1.7-19.1）。服用莫雷西嗪的患者发生副作用的比率较高。长期研究中，莫雷西嗪组的死亡例数为49人（15），安慰剂组为42人（12），处理组的副作用发生率较高。但长期研究两组间的差别没有显著性。,Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II
19、 Investigators. N Engl J Med 1992; 327:227.,CAST 研究,预先设计的生活质量评价方法对于评估心脏疾病的药物治疗非常敏感，结果显示试验开始后，莫雷西嗪和安慰剂组患者的生活质量都有了显著的改善。 因最初2周的研究结果提示莫雷西嗪与发病率和死亡率增加相关，CAST II研究被提前终止。由主要研究计算出的获得显著收益的可能性为0.078。,AFFIRM试验,AFFIRM(Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management )试验迄今为止最大的一个研究反复发作的房颤病人控制心室率与
20、维持窦性心律的多中心临床试验。研究者将总病死率作为临床试验的一级终点。自1995 年至1999 年，共有美国和加拿大的200多个医学中心参加。 4060例无充血性心衰的老年房颤患者(65岁)入选，平均年龄69.7岁，随机分组。截至2002 年3 月，每一个病人至少随访2 年(平均随访315 年) 。共有74 例病人退出试验，另外29 例病人失访。,Wyse, DG, Waldo, AL, DiMarco, JP, et al. N Engl J Med 2002; 347:1825.,AFFIRM试验,控制心率组应用以下3种基本药物：地高辛（51%）、受体阻滞剂（49%）和/或钙离子通道拮抗剂
21、（41%）；纠正心律失常组应用胺碘酮（38%）、索他洛尔（31%）和普罗帕酮（10%）以及普鲁卡因胺、双乙丙吡胺、氟卡因、奎尼丁、莫雷西嗪。消融和起搏在需要时应用。控制心率组有85-95%患者应用华法林，纠正心律失常组约70%应用。心律失常纠正后，恢复窦律并维持1个月者可停用抗凝药。,AFFIRM试验,Results of the AFFIRM trial in which 4060 patients with atrial fibrillation (AF) that was likely to be recurrent were randomly assigned to rhythm or
22、 rate control. The primary end point was overall mortality. There was an almost significant trend toward lower mortality with rate control (21.3 versus 23.8 percent, hazard ratio 0.87, 95 percent CI 0.75 to 1.01). Data from Wyse, DG, Waldo, AL, DiMarco, JP, et al. N Engl J Med 2002; 347:1825.,国内关于莫雷
23、西嗪的多中心临床试验,研究纳入1403 例1580 岁非心肌梗塞的心律失常患者，进行随机分组及安慰剂对照治疗，治疗有效者随访不少于6 个月室性心律失常有效率72.7 %室上性心律失常有效率60.4 %最佳治疗剂量在400800 mg/ d不同血药浓度之间疗效差异无显著性不良反应发生率为36.5 %，不同剂量组间的不良反应发生率差别不显著，不良反应与血药浓度无明显关系,诸骏仁，等. 普罗帕酮、莫雷西嗪、美西律的疗效和安全性再评价. 中华心血管病杂志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174,国内关于莫雷西嗪的多中心临床试验,结论本研究显示三种抗心律失常药对室性心律失常、室上性心律失常有
24、较好的疗效；血药浓度不能有效地反映疗效；三种药物虽有一定的心脏不良反应，致心律失常的不多见，具有一定的安全性，但对心功能不全者应用时应谨慎，对非心肌梗塞患者的抗心律失常治疗相对安全。,诸骏仁，等. 普罗帕酮、莫雷西嗪、美西律的疗效和安全性再评价. 中华心血管病杂志1998 年6 月第26 卷第3期 P167-174,莫雷西嗪副作用,莫雷西嗪副反应发生率低而轻微，能被大多数患者耐受 主要副反应为食欲不振，早期可出现口周麻木及欣快感，少数可有视物模糊、耳鸣、眩晕、听力下降、焦虑等，停药后即可恢复对心功能影响较小，能被太多数心功能不全患者良好耐受但有严重心功能不全患者中，本药可能会加重心衰。在有严重器质性心脏病及明显传导功能障碍者中，本药可能有致心律失常作用，且与药物剂量无关。对有传导阻滞、病态窦房结综合征者忌用。肝、肾功能不佳者应慎用。,莫雷西嗪的基础与临床,谢谢您的耐心和光临,
