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1、化学治疗药物,第35章 抗菌药物概论第36章 内酰胺类抗生素第37章 大环内酯类、林可霉素类及万古霉素第38章 氨基糖苷类抗生素及多粘菌素第39章 四环素类及氯霉素第40章 人工合成抗菌药第41章 抗真菌药及抗病毒药第42章 抗结核药第43章 抗寄生虫药第44章 抗恶性肿瘤药,定义 ：应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗。,病原微生物寄生虫肿瘤细胞,抗微生物药抗寄生虫药抗肿瘤药,化学治疗学(chemotherapy, 化疗),药 物,机 体,防治作用与不良反应,药效学,药动学,吸收、分布、代谢、排泄,机体、化疗药物及病原微生物的相互作用关系,机体,病原体,化疗药物,抗病能力,体内过程,致病作
2、用,防治作用与不良反应,抗菌作用,耐药性,定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 抗细菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs)等,抗微生物药物(antimicrobial drugs),第三十五章 抗菌药物概论,Antibiotic domestic market: RMB 70 billion/Yr30% of total drug market: the largest cake!75% of out-patients prescribed with a
3、ntibiotics80% of in-patients administrated with antibiotics95% of surgery use antibiotics,讲述内容,一、 基本概念（重点）二、 抗菌药物的主要作用机制三、 细菌的耐药性四、 抗菌药物的合理使用,一、基本概念,抗菌药（antibacterial agents）,抗生素(antibiotics),人工合成抗菌药,天 然,人工半合成,抑菌药杀菌药,抗菌谱（antibacterial spectrum）定义：抗菌药的抗菌范围。窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱抗菌药：不仅对细菌有作用，而且对衣原
4、体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。,抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌,评价指标：,最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌（99.9）的最低药物浓度。,化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： 概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 /ED50 （或LD5/ED95）。意义：是评价化疗
5、药有效性与安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但也有例外：青霉素。,抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌生长繁殖仍受到持续抑制的效应。PAE越长，抗生素活性越大。,二、抗菌药物的主要作用机制,1. 抑制细菌细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜的通透性 3. 抑制细菌蛋白质的合成 4. 抑制细菌核酸代谢 5. 干扰细菌叶酸代谢,（在以后各章中详细介绍。）,每一种新的抗菌药研发需要10年左右，而细菌获得该药的耐药性平均只需2年！,三、细菌对抗菌药物的耐药性,1. 耐药性（drug resistance
6、）定义：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,2. 耐药性产生机制（1）产生灭活酶水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等,质的改变，导致无效,量的改变，作用减弱,（2）改变靶位结构,改变靶蛋白结构 增加靶蛋白数量 生成耐药靶蛋白,（3）增加代谢拮抗物（4）降低外膜的通透性（5
7、）加强主动流出系统,3. 耐药性产生的原因,滥用 局部用 剂量不足 单独用 长期用,世界卫生组织发出警告： 滥用抗菌药将使人类回到 无抗菌药的时代！超级细菌,超级细菌,避免细菌耐药性的措施,1合理应用2努力开发新药,四、抗菌药物的合理使用,（一）合理用药的原则,根据细菌学诊断合理选药 正确的诊断： 疾病的诊断 细菌学诊断 体外药敏实验,2. 严格据适应证选药 ，防不合理应用： 病毒感染 局部应用 病因或发热原因不明 用药剂量、疗程 常规使用广谱抗菌药或新上市的药,3. 根据抗菌药的药动学与感染部位合理用药4. 针对患者的情况合理用药,（二）抗菌药物的联合治疗,1. 联合用药的目的增强疗效 减少
8、不良反应 延缓或减少耐药性产生 扩大抗菌谱,2. 联合疗法的适应征： 病因未明的严重感染 单一抗菌药不能有效控制的混合感染 单一抗菌药不能有效控制的严重细菌感染 较长时期用药易产生耐药性者 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 药物不易渗入的部位感染,3. 联合用药的结果协同作用拮抗作用,小结,1. 掌握基本概念：抗菌药、抗生素、抗菌谱、抗菌活性、MIC、MBC、CI、PAE、耐药性。2. 了解抗菌药物的主要抗菌作用机制3. 了解耐药性产生的机制,第 36 章-内酰胺类抗生素,（-lactam antibiotics）,讲授内容,一、 -内酰胺类抗生素的概述二、青霉素类抗生素 三、头孢菌素类抗生
9、素,临床上最常用的抗菌药物包括：典型的-内酰胺类抗生素 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 非典型的-内酰胺类抗生素化学结构均含有-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。,一、 -内酰胺类抗生素的概述,青霉素类：6-氨基青霉烷酸,头孢类：7-氨基头孢烷酸,1、基本结构,-内酰胺环,-内酰胺环，为抗菌活性之关键。,抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌激活细菌自溶酶 细菌自溶,2、抗菌作用机制,肽聚糖交叉联结,肽聚糖(二糖十肽),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+ PBPS,自溶酶活化,抑 制,水分内渗,菌体膨胀、变形,缺损,细菌裂解、死亡,给药前,给药后,PG对葡萄球菌的杀菌作用,抗菌特点：1. 对
10、G作用强，对G作用弱2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3. 对人和哺乳动物细胞无影响,人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了；目前报道60%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。,耐药性问题,3、细菌耐药机制,1 产生水解酶-内酰胺酶2 -内酰胺酶的“陷阱机制”或 “牵制机制” -内酰胺酶可与某些耐酶-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达靶位PBPs3 靶位结构PBPs发生改变4 细菌细胞壁或外膜通透性改变5 增强药物外排6 细菌自溶酶减少,1,2,
