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1、1,第二章 基于靶点的药物设计Target Based Drug Design,主要内容,2,第一节 概 述,3,4,主要内容,1.1 靶点内涵,1.2 靶点在药物研究中的意义,1.3 靶点的研究现状,靶点（target）：具有重要的生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结合位点。 这些生物大分子主要是蛋白质，也有一些核酸或其他物质。 类型: 基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子,5,1.1 靶点内涵,6,靶点特征:,1. 生物大分子;2. 有结合位点; 3. 这个生物大分子和其他物质结合后发生结构变化, 而且这个变化通常是可逆的;4. 这个生物大分子通
2、过结构变化可以发挥生理和病理的调节作用;5. 这个物质结构变化的生理效应在机体复杂调控体系中占有主导作用。药物靶点 与药物作用对疾病治疗有效，毒副反应小。,1.2 靶点在药物研究中的意义,1. 是药物发现途径中关键的第一步；2. 新颖的靶点意味着新的作用环节和机制，这样的新药有较强的竞争力；3. 新的靶点也很容易成为竞相开发的众矢之的。,7,1.3 靶点的研究现状,治疗药物的靶点约500个,8,靶点研究技术生物信息学 (Bioinformatics) ：利用信息科学、计算机科学等学科对生物信息进行采集、处理、存储、分析和解释，阐述生物大分子的存在和价值。化学信息学(Chemoinformati
3、cs) ：从各种信息源中提取化学信息数据，形成规则和原理，加速先导物的发现和优化。化学基因组学（chemical genomics ）： 用小分子化合物与未知生物功能的蛋白质相互作用，以确定细胞内蛋白质的功能。 功能基因组学（Functional Genomics ）：又称后基因组学（Postgenomics），在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入对基因组动态的生物学功能学研究。,9,第二节 药物靶点的发现和确证,11,12,2.1 药物靶点的发现,发现途径：a 分子途径： 临床样本、细胞模型b 系统途径： 临床患者、动物模型 系统途径距离疾病更为接
4、近，情况更为复杂。,例1 ：LDL受体的发现,LDL受体：是几乎所有有核细胞表面的一种受体蛋白，可以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合，介导LDL被细胞内吞，循环中70%的LDL在肝脏被摄取并代谢掉。,13,14,降脂药物：考来烯胺、考来替泊 作用机制：增加肝脏LDL受体合成；阻止胆固醇或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇从粪便中排出；促进胆固醇降解。,15,一直困扰免疫学家的问题是，机体的免疫系统是通过何种方式识别病原微生物，继而产生免疫应答的？这种免疫识别的机制是什么？,例2：Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）,TLR的发现,16,17,2.2 药物靶点的识
5、别和确证,靶点识别：是靶点评价的第一阶段，在此过程中发现那些可能与疾病相关的分子。正向识别过程（从表型到基因）：疾病识别哪些靶点与其相关。逆向识别过程（从基因到表型）：改变某一靶点表达观测疾病相关现象变化。,18,19,靶点确证包括：(1) 在疾病相关的细胞和组织中测定该靶点的表达情况;(2) 调节靶点表达水平, 观察有无相应的表型变化;(3) 在动物模型上测定靶点与表型的关系。,20,靶点确证技术,(1) 微扰RNA(siRNA)和反义技术直接对mRNA进行调控；(2) 利用肽核酸、锁核酸、锌指、核酶在转录水平上对mRNA进行调控。,靶点优化 多个靶点都对某一疾病表型起决定作用，优选出最佳靶
6、点,21,2.3 药物靶点研究的主要技术平台,1. 生物信息学2. 基因芯片3. 人类遗传学基因识别方法4. 生化途径的研究5. 基因敲除6. 反义技术,22,2. 基因芯片,23,在一块基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列，与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列。,3. 人类遗传学基因识别方法,定位克隆从一种致病基因的染色体定位出发逐步缩小范围，最后克隆该基因。,系统的定位克隆工作 遗传学分析(确定致病基因染色体定位)交换分析、连锁不平衡分析 分子生物学分析染色体异常(缺失、易位等)分析、
7、基因文库的筛选与基因克隆,4. 生化通路途径的研究,25,5. 基因敲除 确定基因和表型之间的关系 把编码目标蛋白的基因敲除，产生不在表达该基因的动物，研究该目标蛋白的功能。 切除部分 - 观察整体- 推测功能,6. 反义技术：根据核酸杂交原理，针对待研究靶点的核苷酸序列，设计合成与之互补的DNA寡核苷酸系列。,反义寡聚核苷酸（由7到30个核苷酸组成）与mRNA特异性结合，阻断翻译过程,第三节基于靶点的药物设计方法,主要内容,28,3.1 基因性靶点及药物设计方法,3.2 机制性靶点及药物设计方法,29,靶点分类：,基因性靶点: 与疾病特异性相关的基因或基因产物。 1. 这些基因或基因产物带有
8、变异 2. 能引起更高的疾病风险机制性靶点: 通过生物学观察发现，影响某一个分子机制就足以获得显著的治疗效果。,30,一、基因性靶点药物,优点：1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基因产物。2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影响。局限：1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族性和家族性。2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的作用很小。,31,针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：,确定基因的有效性,32,二、机制性靶点及药物设计方法,优势： 1. 可应用于多基因引起的疾病。 2. 可应用于非基因突变引起疾病。,33,针对机制性靶点进行药物设计的主要流程：
9、,确定靶点的有效性,步骤：,34,小 结,第四节 实 例,36,主要内容,4.1 瘦素的研究,4.2 抗消化性溃疡药物的研究,4.3 治疗早老性痴呆药物的研究,37,瘦素是由肥胖基因编码的蛋白质激素,主要由脂肪组织合成,通过受体介导,作用于靶组织,抑制食欲并参与调节能量代谢、神经内分泌和免疫反应等。,肥胖、糖尿病等疾病的发生与瘦素及其受体功能异常有密切关系。,4.1 基因性靶点及药物设计实例：瘦素的研究,1. 发现编码瘦素的基因,1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基因
10、发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（Obese Gene，Ob Gene）。ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。,38,39,2. ob基因缺陷动物模型确证靶点：,35g,瘦素的作用, 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结合发挥作用。 LP能够增加有机体的能量消耗。 LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。,40,药物设计,1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷肥胖2. 瘦素增敏剂蛋白酪氨酸磷酸酶,41,42,基于
11、症状的途径新药设计实例：,4.2 机制性靶点及药物设计实例： 抗消化性溃疡药物的研究,43,44,胃酸的分泌机制,45,针对胃酸机制进行药物设计的代表药物：,46,早老性痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimers Disease）。是一种以进行性认知和记忆功能损伤为特征的神经退行性疾病。 据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四大杀手”之一。,47,4.3 机制性靶点及药物设计实例： 治疗早老性痴呆药物的研究,关于AD的假说,神经退行性疾病淀粉样蛋白假说自由基损伤假说钙离子通道
12、受损假说炎症反应假说胆碱能损害假说,基于胆碱能假说的药物设计,胆碱能假说的提出：乙酰胆碱传递的信号与认知、学习、记忆有关。乙酰胆碱不足，导致患者记忆减退，行为、个性发生异常。90% AD患者脑内缺乏乙酰胆碱。,49,合成地点: 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)。乙酰胆碱在突触前神经细胞内生物合成。 神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活,见图. A: 过渡态 B:乙酰化酶,50,1. 胆碱酯酶抑制剂：这类药物是治疗AD的主要药物。 第一代是他克林，上市较早，有一定效果，但肝毒性较大，已停用。 第二代是奈派齐（Donepezil），商品名为安理申，对肝毒性不大，无需监测肝功能，但有一些不良反应，如恶心、腹泻、失眠等，这些不良反应属轻度，而且是一过性的。2. 胆碱受体激动剂和调节剂 通过激动和调节胆碱受体，激活胆碱能神经，诱发Ach释放，阻止神经元退化和促再生，达到改善症状的目的。 代表药物: 占诺美林,51,52,总结,
