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1、芳酸及其酯类药物的分析,典型药物,鉴别试验,含量测定,练习与思考,杂质检查,第六章,基本要求,基 本 要 求,一、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。,一、水杨酸类 （一）典型药物结构,第一节 典型药物分类与理化性质,水杨酸（salycylic acid） SA,阿司匹林（aspirin) ASA,对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate),双水杨酯（salsalate),贝诺酯（benorilate),1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。 2. 溶解性
2、: 均为固体。除钠盐溶于水，其余不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水 杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。,（二）主要理化性质,（一）典型药物结构,苯甲酸及其钠盐 (benzoic acid ）,二、苯甲酸类,羟苯乙酯(ethylparoben),丙磺舒(probenecid),甲芬那酸(mefenamic acid),（二）主要理化性质,1. 溶解性: 均为固体。除钠盐溶于水，其余不溶。 2. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。
3、3. 具有酚羟基特性： 4.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO2 5. 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基 ，可用 NaOH直接滴定测定其含量。,三、其他芳酸类 (一)典型药物结构,氯贝丁酯（clofibrate）,布洛芬（ibuprofen）,(二)主要理化性质 1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液 体；布洛芬为固体。 2.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中具有苯环和 特征基团。,一、与三氯化铁反应 含有酚羟基药物可与FeCl3反应；能与FeCl3反应不 一定含酚羟基.,第二节 鉴别试验,1. 直接反应 SA在中性或弱酸性条件下，与FeCl3生成紫堇
4、色配位化合物,丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.06.0中与FeCl3生成米黄色 布洛芬与高氯酸羟胺，N，N-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应， 即显紫色JP（14）方法。基于分子中-COOH的结构。,2. 水解或分解后与三氯化铁反应,ASA水解成SA后与FeCl3 反应，成紫堇色,二、重氮化-偶合反应 凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。,1. 直接反应 对氨基水杨酸钠 2. 水解后反应 贝诺酯具有潜在芳伯氨基 3. 甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产 生橙红色。,+ K2Cr2O7 深蓝色 棕绿色 甲芬那酸 + H2SO4 黄色 绿色荧光JP(14),三
5、、氧化反应,1. ASA酸水解生成SA和CH3COOH：SA的mp为156 161 。 2. 双水杨酯水解生成SA：SA的mp为158。 3. 氯贝丁酯碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐， 在弱酸条件下再与三氯化铁反应生成紫色的异 羟肟酸铁。,四、水解反应,1. 苯甲酸盐加热分解生成苯甲酸升华物，可用于鉴别。 2. 丙磺舒与NaOH熔融分解成Na2SO3, 经硝酸氧化成 Na2SO4。 3. 丙磺舒加热分解，生成SO2气体，有臭味,五、分解产物反应,1. 测定max ；min。 例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml； max ； 265nm, 273nm; min。245nm
6、, 271nm。 2. 在max 处测定一定浓度供试液的吸收度A。 例如：羟苯乙酯，5g/ml max =295nm; A = 0.48 3. 在max 处测定供试液的百分吸收系数。 例如：贝诺酯在max =240nm; E1%1cm = 730760,六、紫外吸收光谱法,4. 在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度 比值法） 例如：对氨基水杨酸钠10g/ml; A265/A299 = 1.501.56 再例如：甲芬那酸14g/ml; A278280/A348352 = 1.151.30,七、红外吸收光谱法,水杨酸的红外吸收图谱,37002900cm-1,N-H、 O-H,1660cm-1
7、,C=O,1610,15701480,1440,C=C,775cm-1,Ar-H,第三节 特殊杂质检查,ASA中特殊杂质的检查 1.溶液的澄清度 主要检查Na2CO3中不溶物，有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。ASA溶解因此ASA溶液应澄清。 2. 游离水杨酸检查 利用SA 可与FeCl3呈色，用比色法检查。 3. 易炭化物检查 主要检查ASA中能被硫酸炭化显色的低分子有机杂质。采用与标准比色液比色的方法检查。,一、酸碱滴定法（一）直接滴定法 基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，如 ASA的含量测定，其原理如下：,第四节 含量测定,1. 原理：,2. 条件：,在中性乙醇中，以酚
8、酞作指示剂；摩尔比为1:1。,3. 应用：,药物Pka 3-6时。多国药典用于阿司匹林、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。,（二）水解后剩余滴定法 1. ASA含量测定,原理：,条件：,水溶液,具体试验：,I 份NaOH,I 份NaOH,V,VO,Vo-V相当于ASA消耗 硫酸的ml数,ASA% = (Vo V)FT/W 100%,2. 羟苯乙酯的含量测定,（三）两步滴定法,二、亚硝酸钠滴定法,对氨基水杨酸钠有芳伯氨基,在HCl中与NaNO2发生重氮化反应,Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl,Ar-N2Cl + NaCl + 2H2O,因此可用亚硝酸钠滴定法
9、测定其含量，此法在下章重点讨论。,三、双相滴定法,是指在水相和有机相中的滴定。如苯甲酸钠的含量测定：,生成的苯甲酸不溶于水，终点pH突跃不明显，不易观察。 苯甲酸在乙醚中易溶，在水相中加入乙醚将滴定中产生的苯甲酸萃取入醚层。因此用双相滴定可使反应完全终点明显。,（一）直接紫外分光光度法 丙磺舒片的测定：Ch.P 在HCl中，采用百分吸收系数法。 BP 在盐酸-乙醇,采用百分吸收系数法. USP 用氯仿提取后，采用对照品比较法。,四、紫外分光光度法,（二）离子交换-紫外分光光度法,氯贝丁酯及其制剂 Ch.P(2010)采用酸碱滴定法；当含有酸性杂质对氯酚时，可采用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质
10、后， 在甲醇溶液中，226nm波长处，采用对照品比较法。,（三）柱分配色谱-紫外分光光度法,USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中 ASA和SA。,Ch.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。 USP（24）ASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。,五、HPLC法,阿司匹林栓剂含量测定（离子抑制色谱法）,练习与思考,A型题,1阿斯匹林中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B.砷盐 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯酚2对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯酚,B型题,FeCl3反应 B.水解后FeCl3反应 C. AgNO3反应 D.重氮化-偶合反应 E. 麦芽酚反应 1. 阿斯匹林 2. 水杨酸 3. SMZ 4. 苯甲酸钠,B,A,D,A,A. 直接酸碱滴定法 B. 两步酸碱滴定法 C. 亚硝酸钠溶液滴定法 D. HPLC法 E. 双相滴定法 5. 苯甲酸钠 6. 阿斯匹林 7. 阿斯匹林栓剂 8. 对氨基水杨酸钠,E,B,D,C,X型题,1. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有A。水杨酸 B. 盐酸普鲁卡因C. 对氨基水杨酸钠 D. 对氨基酚 E. 阿斯匹林2. 能发生重氮化-偶合反应的药物有A。水杨酸 B. 阿斯匹林 C. 对氨基水杨酸钠 D. 对氨基酚 E. 盐酸普鲁卡因,
