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1、第十六章 重组激素类药物,胰岛素与糖尿病,直至20世纪的前两个十年，那些因胰岛素严重缺乏的型糖尿病患者的命运就向现代人们患上恶性肿瘤或艾滋病一样，生命岌岌可危。其后，得于胰岛素的发现和用于临床治疗，不仅能很好的控制高血糖，也使糖尿病患者恢复原有的寿命，得到与正常人相同的享受生活的权利。,一、重组人胰岛素,胰岛素的研发史,自18世纪至今，在诸多研究者不断进取的努力下，胰岛素的研究经历了五个阶段： 发现胰岛素 得到胰岛素 了解胰岛素 合成胰岛素 改造胰岛素,胰岛素的研究发展史 得到胰岛素,1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素 并用于临床,James BCollip (化学家),Frederick G
2、.Banting (医生) 获1923年诺贝尔医学奖,Charies HBest (学生助理),J.J.RMacleod(生理学家) 获1923年诺贝尔生理学奖,为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班丁（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日,胰岛素的研究发展史了解胰岛素,1955年 Frederick Sanger (英国) 阐明牛胰岛素的氨基酸排列顺序获得1958年诺贝尔化学奖,胰岛素的研究发展史了解胰岛素,Rosalyn Yalow (and Solomon Berson)（美国）1959年开始用放射免疫方法测定血液中胰岛素含量1977年，获诺贝尔生理学或医学
3、奖,胰岛素的研究发展史得到胰岛素,1926年 John J. Abel 得到结晶胰岛素1935年 Scott and Fiacher 获得高纯度结晶胰岛素,胰岛素的研究发展史得到胰岛素,1936年 Hans Christan Hagedorn, et al 合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)1946年 Hans Christan Hagedorn, et al 合成中效 胰岛素制剂（NPH）,Hagedorn，是PZI、NPH的主要发明者，内科医师，博士，丹麦Steno糖尿病中心创始人，兼任主任26年,胰岛素的研究发展史得到胰岛素,1951年锌胰岛素1961年中性可溶性胰岛素1964年预混胰岛素1
4、972年单峰胰岛素1973年单组分胰岛素 （纯度达到99%）,1965年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等 (中) Katsoyannis PG (美) Meienhorer (德) 人工合成牛胰岛素1967年 Donald F. Steiner (美) 发现胰岛素原1969年 Dorothy Hodgkin (英) 确定胰岛素氨基酸排列的三维空间结构1971年 Pierre Freychet (美) 确认胰岛素受体,胰岛素的研究发展史了解胰岛素,胰岛素的研究发展史了解胰岛素,1958年，由中科院上海生物化学所、有机化学所和北京大学联合进行人工合成胰岛素研究，1965年获得人工合成牛胰岛素。,牛胰岛素
5、晶体结构模型,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,胰岛素的研究发展史合成胰岛素,1979年 Ullrich 和 Itakura 阐明了胰岛素质粒的分子序列1979 -1981年 Goeddel 和 Chance 开始用DNA技术生物合成人胰岛素1981年 - 基因合成重组人胰岛素系列制剂,诺和灵人胰岛素的生产过程,胰岛素的研究发展史了解胰岛素,用X线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为(中国，1971)：六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体。两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体。作为胰岛素的储存
6、形式，在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入血液被利用的过程。,目前短效胰岛素治疗的问题,皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素依从性差,临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物,20世纪末 人胰岛素类似物研制成功,胰岛素的研究发展史 改造胰岛素,胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有很重要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一定的解离时间才能发挥效力，故治疗时需提前20-30分钟注射胰岛素。糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰岛素制剂。利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组
7、合：,基因合成的人胰岛素类似物,优泌乐赖脯胰岛素,速效胰岛素,谷赖胰岛素,基因重组的速效人胰岛素类似物，直接以单体胰岛素的形式入血，能够在注射后被迅速吸收，注射10分钟后即可起效。与长效胰岛素联合应用，模拟基础、餐时胰岛素治疗，血糖更易控制，低血糖发生率低。,人胰岛素类似物,基因重组的速效人胰岛素类似物的预混制剂，具有餐时注射起效快，灵活方便的特性。,诺和锐门冬胰岛素,诺和锐30特充,速效胰岛素,基因合成的人胰岛素类似物,超长效人胰岛素类似物,比常规长效胰岛素作用时间更长, 主要用于24小时长期控制基础血糖。可以与速效类似物联合使用,能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌,使糖尿病患者的血糖水平
8、得到24小时理想控制。,来得时甘精胰岛素,中、长效胰岛素,地特胰岛素 诺和平,与胰岛素研究相关的诺贝尔奖项,斯德哥尔摩-诺贝尔颁奖大厅,1923- F.G. Banting 医学奖 J.J.R.Macleod 生理学奖 1958- Frederick Sanger化学奖 1977- Rosalyn Yalow 生理学或医学奖,The Nobel Prize,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,二、重组人生长激素,GH的相关基础知识,生长激素的概述生长激素的释放和调控生长激素的分泌生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的抑制因素生长激素的生理作用,生长激素概述,结 构：含有191个氨基酸
9、残基的单链，由两个二硫键连接的蛋白质。分子量：22KD 分 泌：垂体前叶(腺垂体)嗜酸细胞分泌,是腺垂体中含量最多的激素,约占腺垂体激素的50% 。图为hGH一级结构,生长激素概述,生长激素每天的分泌量: -儿童期约为1620ug/kg.d -青春期激增到2038ug/kg.d -成人分泌量减少, 一直维持至老年,生长激素概述,hGH是非糖基化蛋白质激素,在垂体和循环中hGH 的分子是非均一,包括单体、单体聚合体、分子片段和单体与其它蛋白的复合物。hGH-基因为正常的hGH，主要在垂体的生长激素细胞中表达； hGH-2基因是一个变异基因，几乎只在胎盘中表达；病理情况下， hGH-2基因可在垂体
10、瘤组织中表达。hGH-基因编码个aa GH前体，翻译后剪去26个aa的信号肽，形成22KD的191个氨基酸单链多肽的hGH；另一种剪切方式形成2KD的1个氨基酸单链多肽；hGH-2基因的翻译产物可发生糖基化，使分子量增加到2KD。22KD hGH约占垂体内hGH的，是循环中主要的hGH。,生长激素的天然构象,第一张生长激素晶体衍射照片显示,SCIENCE，1992；255：306-312,生长激素概述,生长激素的分泌、调节,高级神经中枢,下丘脑,垂体前叶,生长激素,GHRH(+),SRIF(-),IGFs(亦称生长介素),直接作用,甲状腺,性腺,生长激素的分泌与调节,特点：脉冲式分泌,与年龄相
11、关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多频率：间隔约35小时高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。调节：下丘脑分泌两个神经激素 生长激素释放激素（GHRH） 生长激素释放抑制激素（SRIF） 中枢神经系统通过多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。,生理下生长激素的分泌模式,间隔35小时* ，约8个脉冲/日，夜间最高,青春期不同阶段生长激素的分泌,生长激素生理作用（一）,促进生长，调节骨代谢刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。可直接刺激成骨细胞代谢，并对维持骨矿物质含量、骨密度起重要作用。协同性激素及促钙化激素共同干
12、预骨的重塑。,生长激素生理作用（二）,调节物质代谢促进蛋白质合成，纠正负氮平衡。调节脂代谢，降低机体脂肪储备，增加血清脂肪酸含量，降低血清胆固醇和低密度脂蛋白水平。可降低细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织对葡萄糖利用，使血糖升高。对水、矿物质代谢有重要作用。可使细胞内钾盐、磷酸盐潴留，还可促进肾小管钠回吸收，引起水、钠潴留。,生长激素生理作用（三）,其他作用增加机体免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促进巨噬细胞和淋巴细胞增殖。加速伤口愈合，刺激烧伤创面及手术切口成纤维细胞合成胶原。促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量。GH具有抗衰老,促进脑功能效应;促进精子形成、排卵等,生长激素分泌的刺
13、激因素,深睡眠运动应激状态低血糖药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸等,生长激素分泌的抑制因素,快眼运动睡眠心理因素中枢神经系统肿瘤分娩损伤药物：糖皮质激素等甲状腺功能低下,生长激素作用机制,GH-IGF-I轴对GH分泌的调控：,下丘脑,垂体GH,肝脏IGF,甲状腺,性腺,T3 T4,T E2,GHBP,IGFBP,软骨生长板骨生成,（+）GHRH SRIF（-）,生长激素作用机制,生长激素通过直接作用于骨骼或通过IGF-1介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增长。抗GH抗体阻碍GH与受体结合，从而抑制IGF-1的产生，进而其促生长效果,Comparative study of biosynt
14、hetic human growth hormone immunogenicity in growth hormone deficient children. Rougeot C, Marchand P, Dray F, et al. Horm Res. 1991; 35(1):76-81.,生长激素发展史,FDA批准生长激素适应症,1985 儿童生长激素缺乏症（GHD）1993 慢性肾功能不全肾移植前 生长不足1996 HIV感染相关性衰竭综合征 1996 Turner综合征身材矮小1997 成人GHD 替代治疗2000 Prader-Willi综合征 2001 小于胎龄儿（SGA）2003
15、 特发性矮身材（ISS）2003 短肠综合征2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿,GH治疗副反应 局部反应：目前少见 抗体产生：水剂发生率低 低甲状腺素血症 ：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代谢异常 股骨头坏死、滑脱 ： 可暂时停用GH并补充VitD和钙片治疗。GH治疗副反应 特发性良性颅内压升高：暂停GH治疗严重者可用脱水剂降低颅内压 诱发肿瘤的可能性：无明确证据 有家族肿瘤发生遗传倾向和畸形综合征、 长期超生理剂量GH应用者需谨慎。治疗过程中应密切监测随,第三节 促性腺激素类药物,促性腺激素(gonadotropin ，Gn；gonadotropin hormone，GTH)简称促性
16、素，包括由腺垂体分泌的LH、FSH和由胎盘分泌的hCG和eCG。促性腺激素的合成和释放受下丘脑分泌的GnRH的调控。临床上药用的促性腺激素主要是从绝经后妇女的尿液中提取的。,促性腺激素类药物,促性腺激素的种属特异性极强，从动物腺垂体提取的制品对人几乎无效。临床上药用的制剂有：孕妇尿液中提取的hCG，绝经期妇女尿液中提取的人尿促性素(human menopausel gondotropin, hMG)人FSH，纯化的FSH和基因重组的FSH,药理作用,与FSH的生理作用相似。促进卵泡发育：增强卵泡的募集和生长，刺激卵泡内细胞增殖和发育促进激素合成： FSH与LH协同，卵泡膜细胞产生雄激素，提高颗
17、粒细胞内芳香化酶的活性，促进雄激素转化为雌激素；促进排卵、促进黄体的形成，维持黄体的功能。hCG在妊娠早期，由绒毛膜分泌，其结构与LH相似，作用相近。受精后810天血中hCG水平开始升高，可作为早孕的诊断依据之一。,三、临床应用,Gn主要用于替代治疗：适用于Gn水平低下，而性腺反应正常的病人。1.下丘脑-垂体功能衰竭：患者血清中FSH、LH和E均低于正常值，而PRL正常，称低促性腺激素闭经。如sheehans综合征，垂体瘤术后等。2.下丘脑-垂体功能不全时刺激治疗。血中FSH、LH和E2水平正常，但不排卵，为度闭经。3.超排卵。为IVF-ET做准备。,一百多年前由席汉（Sheehan）发现的一
18、种综合症，当产后发生大出血，休克时间过长，就可造成脑腺垂体功能减退的后遗症，表现为消溲，乏力，脱发，畏寒，闭经，乳房萎缩等，严重者可致死。临床上称之为席汉氏综合症。,常用促性腺激素类药物,促性腺激素类药物多为从孕妇或绝经期妇女的尿液中提取的活性物质，具有促进卵泡生成、成熟和排卵作用，同时能促进和维持黄体功能。常用药物：绒毛膜促性腺激素(chprionic gonadotropin,CG)尿促性素(human menopausel gonadotropin,hMG)尿促卵泡素(urofollitropin),绒毛膜促性腺激素(chprionic gonadotropin,CG),CG有初孕妇尿液
19、中提取。【体内过程】注射给药，12h后达峰值，t1/2=11h，23h；120h后降至稳定的低浓度。24h内10%12%药物以原型从肾排除。给药后3236h内发生排卵。,【药理作用】对女性：促进和维持黄体的功能，促进黄体合成孕激素，促进卵泡的生成和成熟，可模拟LH峰而诱发排卵。对男性：促进垂体功能低下者睾丸合成雄激素，促使睾丸下降，促进男性第二性征发育和维持。,【临床应用】不孕症，黄体功能不足，功能性子宫出血，先兆流产或习惯性流产，隐睾症和男性性腺功能减退症。【不良反应】卵巢肿大，伴胃胀、胃痛、盆腔痛；卵巢过度刺激综合征（OHSS），胸腔、腹腔积液，血容量降低，电解质紊乱等。男性性早熟：痤疮，
20、阴茎睾丸增大，阴毛增生，身高过高。少见不良反应：乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、疲劳、注射部位疼痛、过敏等。促排卵时可增加多胎率和新生儿发育不良、早产等。,【禁忌症】垂体增生或肿瘤，前列腺癌或其他与雄激素有关的肿瘤禁用。性早熟，诊断未明确的阴道流血，子宫肌瘤卵巢肿瘤或卵巢肿大，血栓性静脉炎，对促性腺激素过敏者禁用。,尿促性素（绝经促性素）（human menopausel gonadotropin,hMG）,由绝经期妇女尿中提取。【体内过程】注射给药，给药后46h达峰值，主要经肾排泄。给药后18h，E2血清浓度达峰值，升高88%。,【药理作用】主要具有FSH活性。促进卵泡发育，并分泌雌激素，
21、促进子宫内膜增生；促进睾丸合成雄激素，促进生精小管发育，精原细胞分裂成熟，精子发育成熟。,【临床应用】与绒促性素合用，治疗促性腺激素分泌不足的闭经、无排卵等不孕症。【不良反应】卵巢过度刺激征等（同绒促性素）【禁忌症】过敏、卵巢早衰、绝经、原因不明的阴道出血、子宫肌瘤、卵巢囊肿、卵巢增大和孕妇禁用。,五、GnRH类药物,促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropic releasing hormone agonist，GnRH-a)在天然的GnRH10肽基础上，在第6、第10以不同的氨基酸、酰胺取代原来的氨基酸而得的一类化合物。与GnRH比较，这类化合物的性质更稳定，半衰期更长，与GnRH受
22、体结合能力更强，从而使生物效应提高了50200倍。,焦谷组色丝酪甘亮精脯甘酰肽 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,【体内过程】GnRH-a口服一般不吸收，可肌内注射、皮下注射、经鼻给药或阴道局部用药。经鼻给药达峰快（5min），峰值浓度高，常用于诱发排卵。阴道给药峰值浓度低，但半衰期长，常用于溶黄体或终止妊娠。,【药理作用】GnRH-a在用药初期可引起一个短促的促性腺激素高峰（激发作用）。激动GnRH受体促进LH、FSH分泌。在用药后的57d，腺垂体分泌的LH、FSH明显减少，14d以内降到基础值以下，呈药物去垂体状态。GnRH-a与受体的结合能力强，使大部分受体被占领而移至细胞内，腺
23、垂体细胞表面受体数量减少，不能对内源性GnRH起反应。持续性作用于腺垂体可使其对GnRH无反应性。垂体的降调节。,常用的药物有：戈那瑞林(gonadorelin)亮丙瑞林(leuprorelin acetate)戈舍瑞林(goserelin)阿拉瑞林(alarelin)曲普瑞林(triptorelin)布舍瑞林(buserelin),【临床应用】治疗激素依赖性前列腺癌和乳腺癌；子宫内膜异位症；治疗性激素不足所致的闭经和不孕；用于体外受精技术：大剂量连续给戈那瑞林抑制内源性Gn分泌，然后再用外源性Gn诱导多个卵子同步发育成熟，收集后供体外受精。,【不良反应】一般反应：恶心、腹部不适、头痛、月经过多等，偶见支气管痉挛。长期大量应用可致性功能低下，代谢异常。如面部发热，钙代谢、脂质代谢异常，骨质疏松等，女性用药不宜多于6月。治疗前列腺癌时，在给药的开始阶段可促进睾酮的分泌，使症状加重，应在给药的开始阶段用抗雄激素的药物对抗。,
