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1、第四章 基因突变的细胞分子生物学效应,细胞是机体正常生命活动的基本单位，也是机体疾病发生的病理生理基础。 基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白质是基因功能的主要体现者。 RNA也发挥了一定的作用。tRNA，RNA亚基，miRNA，RNA酶。,所有的遗传病其本质都是DNA突变引起的。由于人体细胞生化反应的复杂性，所以DNA突变致病的机理也各不相同，很难简单完美的加以分类。除了生殖细胞突变外，体细胞突变也会导致疾病。,体细胞突变,杂合性丢失（Loss of heterogeneity）基因扩增（Gene Expansion）,第一节 基因突变导致蛋白质功能异常,蛋白质含量异常 1.调节序列突变，引
2、起目标基因的含量上升或者下降。如：蓝眼睛。miRNA 2.基因扩增， Her 2 3.终止密码提前出现，无效基因。蛋白质功能异常 1. 1-AT，2. Her-2 激活突变，3. 异位重组Bcr-Abl （9,22) 蛋白质位置异常 CCR5: CCR5-32, Dorminant Negative (显性阴性）,（一）基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成,microRNA(miRNA): over 1000 found in human genome1.A smallnon-coding RNAmolecule (ca. 22nucleotides) functions in 2.Trans
3、criptional and post-transcriptionalregulation of gene expression.3.Encoded byeukaryoticnuclearDNA, miRNAs function viabase-pairingwith complementary sequences withinmRNAmolecules, usually resulting ingene silencingviatranslationalrepression or target degradation.,顺式作用元件（cis-acting element）位于同一条DNA链上
4、反式作用因子（trans-acting factor）位于不同的DNA链上,急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）,（二）基因突变引起功能蛋白正常结构的改变,（三）基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位,导肽（leader sequence或targeting sequence）突变引起定位错误。继发性定位错误：其它突变引起。如由于催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使得酸性水解酶不能够正常进入溶酶体，而经由非正常途径释放积聚于细胞中。,（四）突变影响功能性辅基基团或辅助因子与蛋白质结合或解离的突变,（五）突变影响蛋白质分子与其功能性亚基及其他因子之间结构组
5、成关系的突变,二、突变导致蛋白产生的异常功能效应,功能丢失突变（loss-of-function mutation）：杂合性丢失（Lost of heterogeneity） 功能增强突变（gain-of-function mutation）：点突变和基因扩增。新特征突变（novel property mutation）,图4-4 影响蛋白质功能而产生多种分子细胞生物学效应的突变,三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变,奢侈蛋白（luxury protein）突变：影响多是局部的。如：非洲俾格米人缺乏IGF1信号传导途径持家蛋白（housekeeping protein）突变：一般较严重，也可
6、以显示组织特异性。,四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系,同一基因的不同突变产生不同的临床表型：同一基因座上的同一个基因，如果发生不同的突变形式，往往会产生不同的临床表型而表现为遗传的异质性。 基因突变引发未能预测的临床效应：尽管遗传疾病的发生是在一定条件下基因有害突变的必然结果。然而，在很多情况下，我们却又无法估计和预测到某一基因突变是否能够，或者应该还是不应该引起这样或那样的生理生化异常及与之相应的临床表型效应。,第二节 基因突变引起性状改变的分子生物学机制,“中心法则”：它扼要地阐明了核酸、蛋白质两类生物大分子之间的相互关系及细胞内遗传信息的传递、表达过程。DNA分子
7、中储存、蕴藏的遗传信息，经过转录、翻译，得以传递到肽链中去。而后者再进一步形成具有生物功能活性的蛋白质，并最终表现为细胞的结构和功能性状。这种信息语言的转换和表达过程，不但是基因控制正常遗传性状发育最基本的分子生物学机制，也是基因突变引起各种性状异常和临床疾病发生的基本机制。,一、基因突变引起酶分子的异常,结构基因突变所引起的酶分子组成与结构的改变；调节基因突变所导致的酶合成异常；如果这种基因突变发生于生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代个体，从而产生相应的先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）或遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。,
8、二、酶分子异常引起的代谢缺陷,（一）酶与代谢反应的关系,主要细胞激活信号传递途径,主要细胞激活信号传递途径,（二）酶缺陷对代谢反应的影响,1酶缺陷造成代谢底物缺乏：色氨酸加氧酶缺乏症（OMIM #191070），常染色体隐性遗传；由于患者肠粘膜上皮组织细胞膜上缺乏转运色氨酸的色氨酸加氧酶，使色氨酸不能被吸收，作为多种代谢的原初反应底物，其转运障碍，使得细胞内烟酰胺、5-羟色胺等重要物质不能得以正常地合成，从而导致整个机体的生理活动紊乱。该类病人主要表现为：反复发作的小脑运动失调；皮肤粗糙、色素沉积、表皮溃烂等临床症状。,2酶缺陷导致代谢底（产）物堆积,（1）堆积产物对机体的直接危害：例如半乳糖
9、血症（galactosemia，OMIM #230400）就是因为患者体内半乳糖-磷酸尿苷酰转移酶（GPUT）的缺乏，导致代谢的中间产物半乳糖与半乳糖-磷酸在血液中的大量堆积所致。患儿可有哺乳后呕吐、腹泻，继而拒乳等胃肠道症状。随着病情的发展、加重，还会出现黄疸、肝硬化、腹水和智力低下等肝、脑损害症状。,（2）堆积底（产）物激发代谢旁路开放：有些时候，催化主要代谢途径的酶缺陷所形成的堆积底（产）物，其本身也许并不造成对机体的直接危害。但是，却会导致某些代谢旁路的激活，使得反应沿次要的途径进行，结果形成某些代谢副产物的堆积，并因此而引发相应的疾病。如苯丙酮尿症（phenylketonuria，P
10、KU；OMIM #261600）的发生机制：由于患者体内苯丙氨酸羟化酶的缺乏，使得苯丙氨酸不能进入酪氨酸转化的这一主要代谢途径被正常分解利用，结果导致其代谢旁路的开放，转而形成了苯丙酮酸；因为苯丙酮酸堆积对神经系统的毒性作用，影响了病人智力的正常发育，表现为智力低下的临床症状,3酶缺陷导致代谢终产物缺乏,在机体细胞内的物质代谢级联反应中，酶的缺陷出现在其整个过程的任何一个环节或步骤，都可能导致正常反应途径受阻或中断，造成某些必需代谢终产物的缺乏，并因此而引起机体疾病的发生。例如，白化病是因为患者上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶的缺乏，使得酪氨酸氧化受阻，不能产生其正常的代谢终产物黑色素所致。该病为
11、常染色体隐性遗传，群体发病率约为1/10000。患者表现为皮肤浅红或白化；毛发淡黄或银白；虹膜及脉络膜浅红、惧光等临床症状。,4酶缺失导致反馈调节失常,如先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia；OMIM #201910）为例，其主要发病原因是由于体内21-羟化酶的缺陷，使得孕酮及17-羟孕酮不能正常转化形成醛固酮与可的松等盐皮质激素和糖皮质激素，却产生了大量的雄烯二酮和睾酮。患者血液中皮质激素的缺乏，反馈性地促使垂体过量分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），导致了肾上腺皮质的增生。其结果依然不能使皮质激素合成增加，却造成了睾酮等性激素继续大量合成。该病
12、表现为常染色体隐性遗传方式；男性患婴刚出生时，其外生殖器正常或稍大。但很快就会体重迅速增长；出现阴毛、腋毛等一系列假性早熟现象。女性患婴一出生即有阴蒂肥大，大阴唇发育等外生殖器异常；多数从岁开始出现阴毛等假性早熟现象；此后，则会随着年龄的增长继而出现逐渐男性化的性畸形症状。,三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病,分子病（molecular disease）： 通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，从而引发机体细胞的生物学性状改变，并最终导致机体遗传性状的异常。比如由某些运输蛋白、免疫蛋白缺陷所引发的疾病，皆属此类。生化遗传病：代谢病与分子病这两类疾病通称为生化遗传病。因为二者之间并无本质上的区别，只是根据相应蛋白质的主要功能特性而进行的一种相对的划分,Take Home Message,遗传病的遗传学改变屈指可数，任然是经典的那些基因突变（如点突变，缺失，插入，重排）和染色体畸变。但是，由于生化反应的复杂性，导致遗传病的发病机制千变万化。每一种遗传病都有其独特的发病机理。除了经典的遗传病以外，体细胞突变有自己的特点，引起的疾病也非常重要。,
