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1、第四章 缩合反应 Condensation Reaction,缩合反应：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键,本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应,羰基化合物的结构与反应特征,羰基化合物的结构特征之一：羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，发生亲核加成反应、亲核取代反应。,羰基化合物的结构与反应特征,羰基化合物的结构特征之二：羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取
2、代反应。烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定,羰基化合物的结构与反应特征,烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生a 卤代反应；醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；,1 Aldol缩合 （羟醛缩合）,定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH,1 Aldol缩合,机 理 a： 碱催化,1 Aldol缩合,机 理 b： 酸催化 H2SO4 HCl TsO
3、H,1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）,应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产,1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合,a 与含-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）,1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合,b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt),1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合,怎么理解？,强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。,酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子,如果两个反应物都具有a-H，则将得到四个产物,LDA,1 Ald
4、ol缩合 iii)定向醇醛(酮)缩合烯醇盐法,烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定弱碱如NaOH，RONa作用下，反应只能达到一定的平衡强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子,a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）,H+,意义:选择性高,采用强碱LDA与一个醛或酮反应，使之定量地转化为烯醇负离子，然后再向该体系中加入另一个醛或酮，则可以得到单一产物。,b烯醇硅醚法 ：,c 亚胺法：（ 想让哪位-H活化就让它与 反应）,意义:选择性高,1 Aldol缩合 iii）分子内醇醛缩合、Robinson环化反应,2 不饱和烃羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇 缩醛）,两个醇羟基进
5、攻羰基,两个醇羟基进攻羰基,2 不饱和烃羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇 缩醛）,3 芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 -羟基酮,机理（关键：如何来制造一个碳负离子）,CN吸电子使氢离去,Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应,醛或酮与 -卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到 -羟基酸酯。,Reformatsky反应的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一,应用（书上P191维生素A例子自己看）,5. Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化
6、合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。,二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应),作用与意义,合成卞基氯的方法,季铵盐,Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链,酸式分解,含有 -活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个 -活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱,三 -氨烷基化反应1. Mannich反应,机理,碳正离子,除去的OH与H+反应生成水,影响因素:胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。,含有两种-H的不对称酮反应发生在多
7、取代碳上。，-不饱和酮的反应发生在饱和的碳上,碳有位阻时，发生氨甲基化。酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置,例:,抗疟疾药常洛林,酸性条件下反应,比较定位强度,用途制备C-氨甲基化产物Michael 加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物,例:,2. Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应,Strecker氨基酸合成反应 醛或酮用氰化氢、过量氨类作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法。,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应一、 -羟烷基化反应,1.芳烃的 -羟烷基化,活性亚甲基化合物的
8、-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。,3.有机金属化合物的-羟烷基化,(89%),(62%),二、 -羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成,电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等,机理,不对称酮的Michael加成,计量碱或酸,C2H5ONa,Michael反应的应用引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮
9、类,Michael反应的应用,Michael反应的应用,Michael反应的应用,Michael反应的应用,Michael反应的应用,Michael反应的应用,Michael反应的应用,两步碱催化,Michael反应的应用,2.有机铜锂试剂的-羰烷基化,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Witting试剂,Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃,硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：,制备,RX： RB
10、r,溶剂：Et2O 苯 DMF,碱： NaNH2 RONa n-BuLi,Witting 反应机理,特点：1.反应条件温和，收率较高，且生成的烯键处于原来的羰基位置，一般不会发生异构化，可以制得能量上不利的环外双键化合物 2.应用面广，具有各种不同取代基的羰基化合物均可作为反应物 3.能改变反应试剂和条件，立体选择地合成一定构型的产物，如异构体 4.与不饱和醛羰基化合物反应时，不发生1.4-加成，双键位置固定，利 用此特性可合成许多共轭多烯化合物（如胡萝卜素等）,Witting 反应的应用（增长碳链）,与羰基链接,Witting 反应的应用（增长碳链）,Witting 反应的改良Witting
11、Horner反应,膦酸酯类试剂比Wittig试剂反应性强，亲核性强，而且稳定，能与一些难以发生Wittig反应的醛酮进行反应。产品易于分离，反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。立体选择性高，主要生成E异构体的烯烃。膦酸酯制备比较容易。,二. 羰基-位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等,含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到, -不饱和化合物,烯烃脱水,位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好, RNO2 酸性很强-活泼,例：, 活性稍弱于,例：, 用醇钠强碱作催化剂,例：,丙二酸与醛的缩合物受热即自行脱羧，是合成，-不饱和酸的较好方法之一,2 Perkin反应,通式：,R1、R2最好有一个是芳基或是,醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）,第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）,机理:,例:,第五节 环加成反应,Diels-Alder反应（双烯合成）,R1为吸电子基有利： 如-CHO, -COR, -COOH,-COOR, -COCl, -CN, -NO2等R为供电子基有利,顺式加成,内向加成,
