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1、线粒体糖尿病,线粒体基因组,人类线粒体基因(mitochondria DNA，mtDNA)结构表明它是一个长16569bp的双链闭环超螺旋DNA，有13个多肽编码基因，22 个tRNA基因和2个rRNA基因。,线粒体基因突变与疾病,线粒体是体内供能的主要器官，由于线粒体基因突变可影响氧化磷酸化过程，导致疾病。线粒体基因缺陷是人类疾病的重要病因。自1988 年发现线粒体疾病以来,已证明有50 多种点突变和100 多种重排与人类疾病相关，包括耳聋、肌病、LHON及糖尿病。,1992年首次报道了由线粒体tRNALeu (UUR) 3243AG突变引起的一个母系遗传糖尿病伴神经性耳聋家系国内数据显示此
2、突变发生率在随机挑选的糖尿病人群中为0.14% 1.18%,与国外报道的1.15%大致相同。除3243AG突变，目前发现3316GA 、14577TC等 与糖尿病相关。,线粒体基因突变与糖尿病,线粒体糖尿病诊断,临床诊断家族史、临床特点,基因诊断线粒体基因筛查,线粒体糖尿病临床诊断,中华医学会糖尿病学分会建议对具有以下1种以上表现的糖尿病患者，应考虑线粒体糖尿病而进行基因筛查：(1)有母系遗传家族史的糖尿病患者。(2)起病早(40岁)，临床表现类似2型糖尿病，但病程中出现胰岛细胞分泌功能进行性减退，较快出现口服药物失效而需用胰岛素治疗者。(3)伴神经性耳聋的糖尿病患者，或糖尿病患者家族中存在1
3、个或以上非创伤性及老年性耳聋者。(4)体型非肥胖的2型糖尿病。(5)糖尿病患者本身或家族成员伴中枢神经系统、骨骼肌病表现及心肌病、视网膜色素变性、视神经萎缩、眼外肌麻痹及乳酸性酸中毒等。,线粒体糖尿病基因诊断,3243AG突变筛查 目前3243AG突变是最经典、突变率较高的位点，因此对疑似MDM患者应首先筛查3243位点。其他位点检测 PCR-RFLP、基因芯片 新位点检测 行全线粒体基因组测序。测序结果与Cambridge reference sequence(CRS及rCRS比对，找出可疑突变基因。,线粒体糖尿病治疗,一般治疗,改善线粒体功能治疗,基因治疗,尽早使用胰岛素治疗 不宜严格限制
4、饮食 避免应用双胍类药物,通过药物减轻氧化自由基的损伤改善线粒体呼吸链的传递针对突变基因的基因靶向治疗,尚在研究中，目前还没有报道成功将外源DNA稳定、遗传地转染到哺乳动物线粒体内,线粒体糖尿病药物治疗,辅助因子及代谢产物的替代治疗 辅酶Q10 线粒体电子传递链的重要组成部分，它至少是3种线粒体酶(多酶复合体I、II和III)的辅酶辅酶Q10还能使抗氧化剂VC及VE的活性成分 CoQ10对治疗神经肌肉病变、运动不耐受、听力下降有一定作用，并可延缓胰岛分泌功能下降。 促进线粒体融合 基因方法主要集中在调控影响线粒体分裂的蛋白如发动蛋白相关蛋白，以及线粒体融合相关基因如MFN1、MFN2。生化方法
5、可使用依他尼酸，可促使线粒体融合为巨线粒体。,线粒体糖尿病治疗小结,目前线粒体基因突变性疾病的机制尚不完全清楚，以上的治疗方法除辅酶Q10治疗被多数研究认为有效外，其余治疗方案仅见于个别报道且研究对象少，其临床效果及作用机理还不确切。而基因治疗技术目前尚不成熟，可能需数十年时间的研究探索才能最终运用于临床疾病的治疗。,我科2013年科研课题,研究背景,糖尿病的发病呈上升趋势高比例的早发糖尿病找寻早发糖尿病的病因已成为研究热点,13,糖尿病,基因,环境,环境因素,糖尿病,IR,基因,MODY基因,线粒体基因,糖尿病,目前国内外研究早发糖尿病临床特点：家族史多见 母系遗传较父系遗传者多见 ,基因,
6、母系遗传者多见,多不具备DM2的典型特征,遗传背景较DM2更显著,单基因突变DM（如线粒体糖尿病）,我国部分早发糖尿病临床特点,目前国内外研究,早发糖尿病临床特点： 更多糖、脂代谢紊乱 ？ 胰岛分泌功能受损 ？ 胰岛素抵抗更重 ？,早发糖尿病患者治疗方案及并发症防治 口服药 ？ 胰岛素 ？ 亲属OGTT筛查 ? 基因筛查 ？,研究目的,临床揭示早发糖尿病特点,从基因方面找寻糖尿病早发原因,研究对象及方法,研究对象,从早发糖尿病患者中筛查疑似MDM家系,1.母系遗传2.非肥胖3.胰岛功能差4.神经性耳聋符合以上至少三条者,研究方法,早发组与迟发组生化指标检测及分析,线粒体基因突变位点的遗传学筛查
7、,1,2,研究对象行OGTT及胰岛素释放试验，测量身高、体重，计算BMI。部分成员检测血乳酸、GADA、ICA、IAA及行电测听检查。,研究流程图,搜集早发及迟发糖尿病患者临床资料,获得完整家系资料抽取血清血及基因血,从早发组中筛查疑似MDM患者,线粒体基因筛查,线粒体基因突变位点的遗传学筛查,提取全血中 DNA,常见突变位点 筛查及全基因测序,步骤1,步骤2,线粒体全基因测序,从全血中提取DNA,PCR扩增,纯化PCR产物,送基因公司测序,结果分析,早发组及迟发组临床资料比较 计算各组HOMA胰岛素敏感指数、胰岛素抵抗指数、细胞分泌指数。比较两组BMI、家族史、血脂、尿酸、血糖及胰岛功能的差异。 采用 SPSS 17.0分析软件。所有指标均以XS表示。对所有数据行正态性检验，服从正态分布且方差齐性的资料选择方差分析，率的比较使用行乘列表的卡方检验。,致病基因分析,测序结果与Cambridge reference sequence（CRS）及rCRS比对，找出突变基因,排出同义突变及非编码区突变,排出多态性,可疑致病基因,Thank You !,
