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1、绝经前辅助内分泌治疗的新思考 -量体裁衣，优化策略,北京307医院乳腺肿瘤科王 涛,乳腺癌诊疗新时代：个体化走向精准治疗,乳腺癌不是一种单一疾病，且其发生/发展与女性生理状态相关我国乳腺癌中位发病年龄为4555岁发病时60%以上处于绝经前状态,Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89H Burstein and A Goldhirsch, St Gallen 2007http:/,中国乳腺癌患者初诊年龄是45-55岁，比西方患者年轻(65岁),Fan L, et al. Lancet Oncol 2014; 15: e27989.,我
2、国乳腺癌患者中超过半数处于绝经前状态,资料来源：上海复旦大学附属肿瘤医院,绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择,TAM OFS+TAM OFS+AI,TAM 是经典药物,2011 EBCTCG荟萃分析他莫昔芬：绝经前辅助内分泌治疗的金标准,他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-3,1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.3. EBCTCG Lancet 2011; 378: 771-784.,随机、对照、前瞻性研究入组时间：1996-2005年参与中心：36个国
3、家/地区（25%亚洲/中东，28%拉丁美洲，47%欧洲/北美/澳洲/南非）入组病例：6846例ER阳性乳腺癌，89%为绝经后患者肿瘤状况：46%淋巴结阳性，52%肿瘤2cm，7%肿瘤5cm治疗方法：5年TAM治疗后一组停药，另一组继续治疗至10年中位随访时间：8年评估指标：依从性、复发、死亡,ATLAS 1,随机、对照、前瞻性研究入组时间：1991-2005年参与中心：英国176个中心入组病例：6953例ER阳性(40%)或未知(60%)乳腺癌治疗方法：5年TAM治疗后一组停药，另一组继续治疗至10年评估指标：依从性、复发、住院和死亡,aTTom 2,Lancet 2013; 381: 805
4、16（2012年San Antonio 大会报告）J Clin Oncol. 2013. 3（2013年ASCO第2篇大会报告）,他莫昔芬10年优于5年：ATLAS与aTTom研究,36th Annual SABCS Dec. 14, 2013. YR-3, p=0.007 p=0.1,他莫昔芬5年 vs. 10年：乳腺癌导致死亡率及OS,p=0.0016 p=0.01, p=0.00004 p=0.001, p=0.0007 p=0.008,ATLAS和aTTom研究均表明10年TAM治疗疗效优于5年；ATLAS研究纳入46%淋巴结阳性患者；未能明确哪类患者能从10年TAM治疗中更多获益。,
5、他莫昔芬10年优于5年：ATLAS与aTTom研究,关注不良事件,ATLAS & aTTom 报告 子宫内膜癌 累积风险 3.1% VS 1.6% 子宫内膜癌 发生率 2.9% VS 1.3%延长TAM治疗，子宫内膜死亡率 增加延长TAM治疗，肺栓塞风险 增加ATLAS 显示 缺血性心脏疾病的风险 降低ATLAS 中风发生率未增加,小 结,aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续三苯氧胺治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年作用不显著，获益主要出现在7年之后三苯氧胺治疗5年后持续三苯氧胺治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年作用不显著，10年之后风险降低25%因此，三苯氧胺10年与不用三苯
6、氧胺相比：在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险在第二个10年降低1/2的乳腺癌死亡风险,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,TAM 仍是经典药物治疗时间5-10年,绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择,TAM OFS+TAM OFS+AI,绝经前ER+早期乳腺癌患者中 GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发风险达12%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,时间 (年),标准辅助治疗联合GnR
7、Ha显著降低复发后死亡风险达15%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,LHRHa荟萃分析总结,基于16项研究、11906例绝经前ER或PR阳性乳腺癌女性患者LHRHa对HR阳性患者有效研究没有按现代方式使用他莫昔芬与这些研究中使用的化疗方案 (大部分为非蒽环类方案，所有均为非紫杉类方案)一样有效用于化疗后的40岁女性患者时有较小的额外获益,LHRH Metaanalysis Group, Lancet, 2007.,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗,获益人群?,OFS使用时机,OFS最佳方案,联合TAM还是联合AI？,序贯化疗还是化疗同
8、步？,乳腺癌风险类别,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703Harbeck N,et al.Breast Care 2007;2:130134,自2005 St Gallen 共识定义后至今原则上保持未变,35岁ER+乳腺癌患者仅化疗的复发风险相对较高,Goldhirsch A,et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):44-51,4个协作组试验人群的结果汇总分析,35 岁的HR+乳腺癌患者内分泌治疗预后不良,Ahn SH,et al.J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):236
9、0-8.,辅助内分泌治疗(他莫昔芬)在非常年轻患者(35岁)中与生存获益不相关，而年长患者却有显著获益,全国范围内的生存数据（韩国乳腺癌协会，1992-2001）,*BCSS：直到因乳腺癌死亡的生存期，即乳腺癌直接为死因，剔除因其他原因导致的死亡,TEXT & SOFT：研究设计,目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS较他莫昔芬联合OFS改善DFS,OFS=卵巢功能抑制,分层因素：研究、化疗、淋巴结状态药物性OFS为曲普瑞林,TEXT=Tamoxifen and Exemestane Trial SOFT=Suppression of Ovar
10、ian Function TrialPagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT & SOFT：研究设计,目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS较他莫昔芬联合OFS改善DFS,OFS=卵巢功能抑制,分层因素：研究、化疗、淋巴结状态药物性OFS为曲普瑞林,TEXT=Tamoxifen and Exemestane Trial SOFT=Suppression of Ovarian Function TrialPagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,合并分析
11、：TEXT与SOFT,N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer.,Q2,Q1,Q3,T vs T+OFS,Q2,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q2,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead
12、 of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,T vs T+OFS,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q2,T vs T+OFS,T vs T+OFS vs E+OFS,- 在所有SOFT人群中，无论化疗与否 (5年BCFI 90%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of pr
13、int Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,T+OFS vs. T : 乳腺癌复发相对风险降低19% (95% CI 0.63-1.03, p=0.09)E+OFS vs. T : 乳腺癌复发风险相对降低36% (95% CI 0.49-0.83),- 无化疗人群 (47%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,“预后太
14、好以致于无法比较差异!” 事件数极少!(90% 40岁; 91% 淋巴结(-); 85%的肿瘤 2cm; 41%组织学分级为1级),T vs T+OFS vs E+OFS,T vs T+OFS vs E+OFS,- 既往化疗人群 (53%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,既往化疗人群中“E+OFS T+OFS T单药”,Francis et al, NEJM, 2014Adapted from SABCS
15、 2014, Francis,Q3,T vs T+OFS vs E+OFS,35岁女性,350例(11.5%)患者年龄小于35岁该组中94%的患者接受化疗,SOFT研究：优势与不足,统计学假设过于乐观2. 入组患者危险度过低,Francis PA, et al. N Engl J Med 2014.,SOFT研究：优势与不足,此前OFS研究的不足纳入化疗导致绝经患者HR状况不明或HR阴性患者缺少5年他莫昔芬对照组SOFT研究的优势通过合理的试验设计，SOFT研究成功地避免了以上不足随访分析仍继续：OS结果；监测OFS联合治疗的远期不良反应；转化性研究，鉴别自OFS中获益的特定人群，使获益/风险
16、更合理SOFT研究的不足SOFT试验的5年DFS(67%)和样本量设计基于年龄35岁患者入组患者较试验设计的年龄更大、复发风险更低导致DFS高于预期、此次分析的事件数统计学效力不足、OS分析不成熟(只有5%的死亡率)，因此需要更长时间的随访,Francis PA, et al. 2014 SABCS S3-08.,NCCN: OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的地位,http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp,OFS在最新权威指南获1类推荐,St Gallen：OFS在绝经前乳腺癌患者治疗达成共识,Coates AS
17、,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511219/,Panel voting on each question are available in supplementary Appendix S2,采用OFS时需考虑因素,OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的中国共识,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组.中国癌症杂志.2015;25(9):755-60,研究设计,入组患者,E-3193绝经前淋巴结阴性HR+小于等于3cm未经TAM和化疗治疗,SOFT绝经前可手术的HR+未
18、经过化疗或者化疗后仍未绝经,TEXT绝经前可手术的HR+计划OFS可以同时化疗,ABCSG-12绝经前I期，II期HR+计划OFS未经辅助化疗,研究设计,治疗方案,E-3193N=345TAM vs TAM+OFS5年,SOFTN=2033TAM vsTAM+OFS5年,TEXTN=2672Exe+OFS vsTAM+OFS5年,ABCSG-12N=1803TAM+ZOL vsAnastrozole+ZOL3年,E-3193 : 入组相对低危的淋巴结阴性的患者，中位入组年龄 45岁，排除了需要化疗的患者，这个研究的结果显示出联合OFS没有显著获益。在SOFT研究中相对低危的一组患者中的结果也反
19、映出与E-3193一样的结果。,对于第一个“给谁用”的问题，指南推荐如下,高危患者在内分泌治疗的基础上，应当接受卵巢抑制剂治疗，低危患者则不需要使用卵巢抑制剂临床分期II或III期的这部分患者的标准治疗方案中含有辅助化疗，这部分患者可以考虑在接受内分泌治疗的基础之上加用卵巢抑制剂治疗。临床分期为I或 II期的高危患者目前的标准治疗中被推荐考虑使用化疗，这部分患者也可以考虑再接受内分泌治疗的基础上加用卵巢抑制剂。临床I期，不需要接受化疗的患者，需要接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢抑制剂治疗。淋巴结阴性且原发灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不需接受卵巢抑制剂治疗。
20、,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗,OFS使用时机,OFS最佳方案,联合TAM还是联合AI？,序贯化疗还是化疗同步？,获益人群?,既往研究中 “化疗+OFS”为化疗后序贯OFS,Goel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004562Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3948-58,新辅助化疗同步或序贯诺雷得的国内前瞻性研究,Li JW, Liu GY,et al.12014 SABCS . Publication Number: P1-12
21、-02,随机对照期研究，旨在评价化疗期间GnRHa如何使用可减少卵巢早衰及对乳腺癌预后的影响2009.2-2013.5期间，入组216例46岁，I-IIIA期绝经前患者,Clinicaltrials.gov: NCT01712893,研究初步结果,卵巢早衰无统计差异同期组: 8.7% (4/46)序贯组: 13.2% (7/53),P=0.37,P=0.166,与化疗同步应用GnRHa未影响疗效，且对卵巢早衰有一定保护作用,SABCS2015P5-13-06 GnRHa同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效,Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,激素受体
22、阳性肿瘤临床疗效,PEPI=术前内分泌预后指数,Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,TEXT（ Tamoxifen and EXemestane Trial）绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌,Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18,人群：应当在开始辅助时就接受OFS的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.11-2011.4间最终随机入组2672例患者 (调整目标为2639例)中位年龄43
23、岁，48%淋巴结阳性,手术,术后12周内计划OFS可进行化疗(与OFS同步),随机*,他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年(n=1015),依西美坦25mg/d + OFS*， 5年(n=1014),注：*：在接受任何全身辅助治疗前随机 *：开始即使用GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)至少6个月，之后或卵巢切除或卵巢放疗,如患者进行化疗，则GnRHa与之同步，化疗结束后，口服内分泌药物治疗如不进行化疗，GnRHa后6-8周开始口服内分泌药物治疗,(60%患者既往化疗),SOFT（SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL）绝经前激
24、素ER+和/或PR+乳腺癌,Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46,人群：（新）辅助化疗后或单纯手术后仍然处于绝经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.12-2011.1间随机入组3066例中位年龄43岁，35%淋巴结阳性ITT人群：2033例，中位随访67个月,末次化疗后8个月内保持绝经前状态进行随机分组，而后给予OFS,TEXT & SOFT分析：接受化疗亚组,依西美坦联合OFS的5年BCFI绝对获益：TEX
25、T研究5.5%SOFT研究3.9%,Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗,OFS使用时机,OFS最佳方案,联合TAM还是联合AI？,序贯化疗还是化疗同步？,获益人群?,OFS+TAM vs. OFS+AI：安全性比较情况,Jain S,et al. Oncology (Williston Park). 2015 Jul;29(7):473-8,TEXT/SOFT合并分析的3/4级不良事件：E+OFS：30.6%TAM+OFS：29.4%,SOFT,TEXT,SOFT&TEXT联合分析 vs. BIG1-98 & ATAC,1. Dowsett M, et al. J Clin Oncol 2009 28:509-518.2. Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,卵巢功能抑制(OFS)走向精准医疗,早期三类获益人群,OFS使用时机,OFS最佳方案,联合TAM还是联合AI？,序贯化疗还是化疗同步？,Thanks,
