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1、第八章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,背景介绍,解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。,主要内容,掌握,熟悉,了解,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。,羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、萘普生、美洛昔康的化学结构、理化性质及临床用途。,安乃近、丙磺舒和别嘌醇的主要理化性质
2、及临床用途,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,解热镇痛药和非甾体抗炎药,学以致用,重点,难点,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。,典型药物的化学结构及结构特点。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,解热镇痛药和非甾体抗炎药,第一节,第二节,第三节,解热镇痛药,非甾体抗炎药,抗痛风药,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,解热镇痛药和非甾体抗炎药,解热镇痛药,解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼
3、有抗炎和抗风湿作用。,阿司匹林（Aspirin，又名乙酰水杨酸）是应用最广和最成功的合成药物之一，具有解热、镇痛和抗炎作用。目前全球年销售量已达到400亿片,全世界每年要消耗45000吨Aspirin。,哥伦布发现新大陆之前，美洲人经常使用金鸡纳树的树皮作镇痛药。西班牙人来到那里以后发现这种树的树皮还可以降低病人的体温。,1.解热镇痛及抗炎抗风湿作用 ： 1）有较强的解热作用，常与其他解热镇痛药组成复方制剂，用于感冒发热。,阿司匹林（aspirin）,2）较强的镇痛作用，用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等慢性钝痛,3）大剂量（每日34g）有较强的抗炎抗风湿作用。,风湿性和类风湿性关节炎,常
4、用制剂,解热镇痛抗炎药的复方制剂表,分类：水杨酸类阿司匹林 乙酰苯胺类对乙酰氨基酚 吡唑酮类安乃近,1875年水杨酸毒性大,1898年乙酰化得阿司匹林,解热镇痛、抗炎、抗风湿新用途：抑制血小板聚集防血栓,发现,缺点：诱发并加重胃溃疡，引起胃出血，胃 穿孔。结构修饰：制成阿司匹林的盐、酰胺或酯的衍生物,阿司匹林铝,赖氨匹林注射液,1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酸酐反应，合成了乙酰水杨酸 。1899年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin,通用名：阿司匹林化学名：（2-乙酰氧基）苯甲酸商品名：乙酰水杨酸,阿司匹林,结构,储存保管？,化学性质？,阿司匹林的结构,合成？,阿
5、司匹林 Aspirin,有酯键，在干燥空气中较稳定，若遇潮湿空气则缓缓水解生成水杨酸和醋酸。遇热、遇碱则水解加快。分子中无游离的酚羟基，不与三氯化铁试液发生显色反应 ，但水解生成水杨酸后即可显色。,白色结晶或结晶性粉末，易溶于乙醇， 微溶于水羧基（酸性）酯基（水解性）,酯的水解（受潮或酸碱溶液中）,水杨酸 沉淀,醋酸臭气,酯的水解（中性溶液中）,酯类分子结构的邻位上有亲核性羧基，能引起分子内催化，可以使水解反应速度大大增强-邻助作用,邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，此亲核基团能引起分子内催化，可以使水解反应速度大大增加的作用称为邻助作用。,拓展链接,阿司匹林结构中的酯键，非常容易水解成
6、水杨酸和醋酸。水解生成的水杨酸具有软化角质的作用，故对胃黏膜构成了强烈的刺激，所以阿司匹林一定要饭后服用，且具有胃溃疡的病人一定要慎用阿司匹林。,生成物水杨酸的性质,遇三氯化铁试液显紫堇色 （阿司匹林本身无此反应）易氧化,在碱、光线、高温、微量金属离子存在下，促进氧化,淡黄、红棕色,阿司匹林应密封、置阴凉干燥处保存,合成,本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。,思考：根据阿司匹林的合成路线，在实验过程中应注意什么问题？,注意事项,1.酰化反应需无水操作，仪器必须干燥无水，水浴加热时应避免水蒸气进入锥形瓶内。2. 温度不宜过高，否则会增加副产物的生成。,温度的影
7、响,乙酰水杨酸酐 引起过敏,合成过程1酰化：称取水杨酸在50水浴锅内反应完全后，放冷，将反应液倾入蒸馏水中，缓慢搅拌，直至结晶全部析出。抽滤，滤饼用蒸馏水15mL分三次快速洗涤，抽干即得粗品。2精制 往粗品中加无水乙醇15ml，水浴上微热溶解，趁热抽滤，将滤液慢慢倾入到40ml热水中，自然冷至室温，析出白色结晶，待结晶析出完全后，抽滤，用3-5mL稀乙醇洗涤，抽干，得阿司匹林精品。,APC片 阿司匹林常与非那西丁及咖啡因制成 复方阿司匹林片俗称APC片。,案例某老年患者服用了家中的阿司匹林片后，出现了胃痛、冒酸水的现象，经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡。后经过医生调查，发现患者家中的阿司匹林片已
8、经变质，散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。问题： 1阿司匹林原料药呈什么状态？2根据阿司匹林的结构，分析发生变质反应的结构部位以及发生何种变质反应？3阿司匹林片散发酸臭味的主要物质是什么？4阿司匹林片剂为何发黄？5阿司匹林变质后对人体有什么危害？,阿司匹林遇湿气发生的水解反应：,贝诺酯 又名苯乐来、扑炎痛、解热安,羧基 + 酚羟基 酯（阿司匹林） （对乙酰氨基酚） 不良反应小，适合儿童老人。,前药原理,酯键,酰胺键,水杨酸和对氨基苯酚，前者与FeCl3发生显色反应，后者发生重氮化偶合反应,同时水解,结构与性质：,前药原理 是指经过结构改造后，把具有生物活性的原药转化为体内无活性或活性很低的
9、化合物，在体内经酶促或非酶促反应又释放出原药而使其药理作用得到更好的发挥。这种无活性的化合物即称为前药，称原来的药物为原药。采用这种方法来提高药物生物活性的理论称为前药原理。,二、苯胺类,发展概况:,1886年乙酰苯胺毒性大,共同代谢产物,非那西丁 致癌,优良的解热镇痛药，但无抗炎作用。,对乙酰氨基酚,又名扑热息痛本品用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛等病症的治疗，常作复方感冒药物的成分之一，尤其适用于儿童和老年患者使用。但不宜大剂量使用，严重肝肾功能不全者禁用。,对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反应 红色,潜在芳香第一胺,对乙酰氨基酚的制备 以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨
10、基苯酚，再用醋酸酰化，所得粗品用热水重结晶后即得本品。,案例: 维C银翘片是我们生活中常用的解热镇痛药物，为什么长期大量用药会导致肝功能异常？,分析 维C银翘片是由维生素C 、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏为主要成分，其中对乙酰氨基酚在体内主要与葡糖醛酸或硫酸成酯被排出体外，一小部分被氧化产生N-羟基衍生物，此物可以进一步转化成毒性大的代谢物乙酰亚胺醌，再与N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物质结合，最后随尿排出。如过量服用对乙酰氨基酚，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。所以长期大量用药会导致肝功能异常。,案例取对乙酰氨基酚0
11、.1g，加稀盐酸5ml，置水浴上加热40分钟，冷却，取此溶液1ml，滴加亚硝酸钠试液58滴，振摇，加水3ml稀释后，加入碱性-萘酚试液2ml，振摇，溶液产生红色沉淀。问题：1对乙酰氨基酚原料药呈什么状态？2上述反应中，加稀盐酸后为什么要水浴加热？不加热有无上述变化？3红色沉淀是什么？该反应是哪种官能团的专属性反应？,对乙酰氨基酚加稀盐酸、亚硝酸钠、碱性-萘酚试液发生的反应：,安乃近 Metamizole Sodium,本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色。本品分子中4位上的N-亚甲基磺酸钠具还原性，可被碘氧化成硫酸盐，并有甲醛的特嗅。本品与稀盐酸共热后，产生二氧化
12、硫和甲醛的特臭。,本品用于高热症状，亦用于急性关节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛和偏头痛等。,三、吡唑酮类,可引起粒细胞缺乏症，严重者可引起再生障碍性贫血。,学习小结,1.阿司匹林的基本结构和性质,学习小结,羧基显酸性,酚酯结构不稳定易水解,2.阿司匹林的合成过程中通常是在5060的水浴上加热进行酰化反应，注意控制好温度。 3.贝诺酯具有酯键和酰胺键，在酸性或碱性条件下易水解，生成的产物中对氨基苯酚可发生重氮化-偶合反应。 4.贝诺酯是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键。 5.对乙酰氨基酚的结构不稳定在酸性及碱性条件下可水解。,1.阿司匹林与碳酸钠溶液共热，
13、放冷后用稀硫酸酸化，析出的白色沉淀是乙酰水杨酸 B. 醋酸 C. 水杨酸 D. 水杨酸钠2.下列叙述与阿司匹林不符的是 A为解热镇痛药 B易溶于水 C微带臭酸味 D遇湿酸、碱、热均易水解失效3.区别阿司匹林和对乙酰氨基酚可用ANaOH试液 BHCL C加热后加HCL试液 D三氯化铁试液,学以致用,单项选择题,C,B,D,1. 阿司匹林的性质与下列叙述中哪些相符 A水溶液加热后加入三氯化铁试液，显紫堇色 B在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，且同时水解 C与对乙酰氨基酚生成的酯具有前药性质 D具有解热和镇痛作用，无抗炎作用 E. 加水生成黄色沉淀 2. 可与三氯化铁试液作用生成有色配合物的药物有 A对
14、乙酰氨基酚 B水杨酸 C卡托普利 D布洛芬 E. 地高辛,多项选择题,ABC,AB,1长期存放后的阿司匹林为什么有醋酸臭气？2阿司匹林可否做成注射液？3以水杨酸为主要原料合成乙酰水杨酸。,问答题,如何采用化学方法区别对乙酰氨基酚与阿司匹林？,实例分析,局部组织的红、肿、热、痛与炎症介质前列腺素有密切的关系。非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）能够抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素对致炎物质的增敏作用，所以具有解热、镇痛及抗炎的作用。,非甾体抗炎药,1，2-苯并噻嗪类,3，5-吡唑烷二酮类,邻氨基苯甲酸类,芳基烷酸类,一、3
15、,5吡唑烷二酮类,保泰松,羟布宗（羟基保泰松）,3，5-吡唑烷二酮类 羟布宗,本品与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，可与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再与碱性-萘酚偶合生成橙红色沉淀，溶于乙醇中呈橙红色溶液，如将沉淀转溶于氯仿，则氯仿层显橙黄色。 本品又名羟基保泰松，用于治疗痛风，风湿性、类风湿性关节炎及强直性脊椎炎。,二、邻氨基苯甲酸类,甲芬那酸,本品溶解在三氯甲烷中，在紫外灯（254nm）下显强烈绿色荧光。本品加硫酸溶解，再加重铬酸钾既显深蓝色，随即变为棕绿色。本品又名甲灭酸，用于轻度及中度疼痛，适用于牙科及产科等术后的疼痛、痛经、血管性头痛的防治。,本类药物不但消炎作用强，
16、且毒性和副作用较小，已在临床广泛使用。根据其结构的特点又分为芳基乙酸类和芳基丙酸类。,三、芳基烷酸类,本品含有酰胺键在空气中稳定，但遇光会逐渐分解；遇强酸或强碱易水解。水解产物还可进一步被氧化生成有色物质，且随温度升高，水解变色速度更快。本品的稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓缓加热，显紫色；如与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。本品又名消炎痛，用于治疗风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。,芳基乙酸类,吲哚美辛,本品炽灼后，发生二氧化硫的刺激性特臭，并能使湿润的碘-淀粉试纸蓝色消褪。本品用于骨关节炎、类风湿关节炎、慢性关节炎、肩周炎、颈肩腕综合征、腱鞘炎，各种原
17、因引起的疼痛，如痛经、牙痛、外伤和手术后疼痛以及用于轻、中度癌性疼痛。,芳基乙酸类,舒林酸 Sulindac,芳基乙酸类,双氯芬酸钠,本品炽灼后，滤液显氯化物的特性反应。本品又名双氯灭痛，用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因所引起的发热。,芳基丙酸类,布洛芬 Ibuprofen,本品几乎不溶于水，易溶于氢氧化碳或碳酸钠试液。本品分子中含有羧基, 在与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应生成酯；在碱性条件下，加盐酸羟胺试液，生成羟肟酸，然后在酸性条件下，加三氯化铁试液生成红色至暗紫色的羟肟酸铁。,芳基丙酸类,萘普生 Naproxen,本品遇光可逐渐变色。本品用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直
18、性脊椎炎、急性痛风的慢性变性疾病以及轻度、中度疼痛。,美洛昔康,本品分子中有烯醇式羟基结构，显弱酸性，易溶于碱。,本品加三氯甲烷溶解后，加三氯化铁试液，三氯甲烷层显淡紫红色。,本品炽灼产生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,本品为解热镇痛类非甾体抗炎药，用于类风湿、风湿性关节炎。,四、 1，2-苯并噻嗪类,烯醇，弱酸性,吡啶环，弱碱性,吡罗昔康,酸碱两性,1非甾体抗炎药的化学结构分类：,学习小结,邻氨基苯甲酸类,2布洛芬的药用产品多为消旋体，合成初期是由甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯，再由异丁基苯经过一系列反应得到本品。 3吲哚美辛在空气中稳定，但遇光会逐渐分解，其水溶液p
19、H28时较稳定。遇强酸或强碱易水解。,1，2-苯并噻嗪类,芳基烷酸类,3，5-吡唑烷二酮类,学习小结,重氮化-偶合反应,抗痛风药,痛风病是由于体内嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病。临床表现主要为高尿酸血症，致使尿酸盐在关节、肾脏及结缔组织中结晶析出，从而引起痛风性关节炎及痛风性肾病和肾尿酸盐石症等肾的损害。抗痛风药根据其作用特点主要分为三大类：尿酸合成阻断剂类，如别嘌醇；尿酸排泄剂类，如丙磺舒；抗痛风发作药类，如吲哚美辛。本节主要介绍别嘌醇、丙磺舒。,本品与碱性碘化汞钾试液共热煮沸，放置后，产生黄色沉淀。本品常用于痛风性肾病及慢性源发性或继发性痛风，对急性痛风无效。,别嘌醇 Allopurinol,
20、本品用氢氧化钠溶液溶解后，再加入三氯化铁试液，即生成米黄色沉淀。本品与氢氧化钠共热熔融后，将分解产生亚硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，再经盐酸酸化后，过滤，滤液显硫酸盐的性质反应。本品为抗痛风药。主要用于慢性痛风，对急性痛风无效。,丙磺舒 Probenecid,别嘌醇具有弱碱性与碱性碘化汞钾试液共热煮沸，产生黄色沉淀。2. 丙磺舒含有磺酰基与氢氧化钠共热熔融后，将分解产生亚硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，再经盐酸酸化后，过滤，滤液显硫酸盐的性质反应。,学习小结,1.为1,2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的是A布洛芬 B美洛昔康 C双氯芬酸钠 D吲哚美辛2.显酸性，但结构中不含羧基的药物是A阿司匹林 B吲哚美辛 C萘普生 D吡罗昔康,学以致用,单项选择题,B,D,1不属于芳基烷酸类非甾类抗炎药的是 A贝诺酯 B羟布宗 C美洛昔康 D布洛芬 E. 双氯芬酸钠 2.下列含有羧基的解热镇痛药及非甾体抗炎药有 A贝诺酯 B布洛芬 C吲哚美辛 D对乙酰氨基酚 E. 安乃近,多项选择题,ABC,BC,1为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？,问答题,Thank You !,
