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1、第三军医大学第二附属医院检验科 蒲XX,肿瘤标志物及其临床意义,恶性肿瘤的流行病学 肿瘤标志物的概述 肿瘤标志物的临床意义 肿瘤标志物的临床应用（联合检测）,主要内容,我国近20年来癌症呈现年轻化及发病率和死亡率 “三线”走高的趋势。,全国肿瘤登记中心发布的2012中国肿瘤登记年报披露-全国每年新发肿瘤病例估计约为312万例，全国每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤，我国居民一生罹患癌症的概率为22%全国肿瘤死亡率为180.54/10万，估计每年因癌症死亡病例达270万例，我国居民因癌症死亡的几率是13%,世界卫生组织（WHO）专家预测 癌症将成为人类生命的头号杀手,一、恶性肿瘤的流行病学,排名前十病
2、种的发病率占比76.39%，死亡率占比84.27%,新发病例 肺和支气管癌 109.52万 前列腺癌 90.35万 结肠/直肠癌 66.36万胃癌 64.06万肝癌 52.24万食管癌 32.66万,死亡病例肺和支气管癌 95.10万前列腺癌 25.84万结肠/直肠癌 32.06万胃癌 46.44万肝癌 47.83万食管癌 27.61万,2011年CA期刊全球肿瘤统计数据,世界卫生组织作出的最新权威性结论：癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80以上,肺癌：病死率最高 2/3患者在中晚期才被检出，没有合适的筛查模式，临床过分依赖影像结果，影像结果不利于肺癌早期检出前列腺癌：病死率最低绝大多数患者
3、在早期检出,二、肿瘤标志物概述,肿瘤标志物（tumor marker，TM ）定义在恶性肿瘤发生/发展过程中，由肿瘤细胞合成分泌或由机体对肿瘤细胞反应而产生和/或升高的、可预示肿瘤存在的一类物质。存在于血液、体液、细胞或组织中。,第一阶段，1846年1928年，发现本周蛋白第二阶段，1929年1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段，1963年1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125 、CA19-9等,肿
4、瘤标志物发展历史,肿瘤标志物影响因素,肿瘤细胞的总数量、肿瘤的质量、肿瘤的扩散以及肿瘤分级TM的合成速度肿瘤细胞或细胞表面的TM释放速度TM的表达肿瘤的血液供应肿瘤组织坏死的程度TM的代谢速度,肿瘤标志物器官定位价值,绝大多数TM的器官特异性不强，阳性往往不能对肿瘤进行 绝对定位。少数对器官定位有一定价值前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）甲胎蛋白（-fetoprotein, AFP）甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）新型的标志物如胃泌素释放肽前体（Pro gastrin-releasing peptide, ProGRP）,理想的肿瘤标
5、志物,特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据 此判断预后半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发 或转移肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量 或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断存在于体液特别是血液中易于检测,三、肿瘤标志物的临床意义,肿瘤标志的临床价值,原发性肿瘤的发现和探测； 肿瘤高危人群的普查； 肿瘤复发和转移的监测； 肿瘤的鉴别诊断； 肿瘤治疗的疗效观察； 预后判断； 肿瘤免疫显像； 肿瘤标志靶向治疗。,预后判断,恶性肿瘤治疗结束后，应对治疗前升高的TM作定
6、期随访监测。随访中如发现明显升高（高于首次值25%），应在1月内复测一次。连续2次升高，可预示复发或转移。可合理选择2-3项灵敏性高和特异性相对较好的TM进行联合检测。随访周期-第1次检测：治疗后第6周 0-3年：每3月检测1次 3-5年：每6月检测1次 5-7年：每12月检测1次,原发性肝癌血清AFP增高，阳性率可达70%-90% 用于诊断肝癌：AFP 500ng/ml持续4周以上；AFP 200ng/ml持续8周以 上；AFP由低浓度逐渐 升高不降 AFP动态观察可用于病情监测、治疗预后和疗效评价,有10%-50%的急慢性肝炎、肝硬化、药物诱导性肝病患者会出现AFP一过性升高 睾丸、卵巢内
7、胚窦瘤、恶性畸胎瘤以及其他消化道肿瘤AFP可以升高 产前检测中，胎儿发生神经管缺陷时AFP会出现显著升高,甲胎蛋白（AFP）,当肝细胞或生殖腺胚胎组织发生癌变时，AFP特异性升高,常用的肿瘤标志物,癌胚抗原（CEA）,CEA血清浓度与多种肿瘤，特别是消化道肿瘤相关，CEA 20ng/ml常提示有恶 性肿瘤 CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结/直肠癌70%、胃癌60%、胰腺癌55%、肺癌 50%、乳腺癌40%、卵巢癌30%、子宫颈癌30% 动态测定CEA可用于病情监视、疗效判断等,慢性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉胆囊炎、肝脓肿等也见CEA升高 某些良性疾病患者中25%的人血清CEA可见暂时性的升高
8、吸烟者和老年人也有CEA升高,人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一种广谱的肿瘤标志物,鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）,从子宫颈鳞状细胞癌中获得，作为鳞癌的标志，特异度高,SCCA增高见于83%的子宫颈癌患者，几乎接近于液基检测 血清SCCA与宫颈癌分期、肿瘤体积、治疗效果、肿瘤复发和病情进展有关 SCCA增高也见于25%-75%的肺鳞状上皮细胞癌、30%的期食管癌、89%的 期食管癌患者,部分银屑病、肝炎、肝硬化、肺炎、乳腺良性疾病、结核病等SCCA也可增高,角蛋白十九片段（CYFRA211）,血清CYFRA211是细胞角蛋白19的可溶片段，主要分布在单层上皮细胞，为检测非小细胞肺癌的首选肿瘤标
9、志,肺癌患者阳性率为70%，其中鳞癌可达80%、腺癌约为60%，对肺癌患者临 床分期有一定的参考价值 对非小细胞肺癌患者的诊断、病情监视和疗效判断有较高的临床应用价值 升高也可见于宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌等肿瘤,33%肾衰患者可见CYFRA211升高，可能是肾小囊壁层为单层上皮之故 CYFRA211升高也可见于少数肺气肿、支气管炎、消化性溃疡、良性肝病等,CA125在卵巢癌，尤其是浆液性卵巢癌可出现升高，阳性率为61.4%A75%的患 者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高。 子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA125含量也升高 其他非妇科肿瘤也可见升高：
10、胰腺癌50%、胃癌47%、宫颈癌43%,CA125在子宫内膜异位症、子宫纤维变性、子宫肌瘤及急性输卵管炎中可见升高1%的健康妇女、孕期起始3个月、慢性胰腺炎、肝炎、肝硬化和多种自身免疫疾 病中也可见到升高,糖类抗原125（CA125）,CA125于1983年在卵巢癌病人肿瘤组织中发现，是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物,CA153主要存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌及胰腺癌 CA153对早期乳腺癌敏感度较低，对进展期乳腺癌敏感度高，达到80%； CA153可用于判断乳腺癌进展与转移，检测乳腺癌治疗效果及复发，是相关性较 高的乳腺癌标志,CA153在妊娠头3个月的妇女可见中等程度升高,糖类抗原1
11、53（CA153）,CA153于1984年被发现，并于1997年被美国FDA批准为/期乳腺癌复发的检测指标。,CA199主要存在于多种腺癌内，如胰腺癌、肺癌、胃癌及结直肠癌 CA199对胰腺癌的敏感度及特异度较高，达到70%-93%；对胃癌阳性率为50%； 对结直肠癌阳性率为60%；对肝癌阳性率为65% CA199是反应患者预后及术后是否复发的重要指标。在放化疗期间，动态监测血 清CA199水平可以判定肿瘤是否发生转移或继续生长,在慢性胰腺炎、急性胆囊炎、胆道结石和肝脏疾病中CA199可见升高约5%良性疾病可见升高,糖类抗原199（CA199）,CA199于1979年被发现，是目前临床应用最多
12、的一种肿瘤相关抗原。,胰腺癌、结/直肠癌CA242阳性率高达85% 其它恶性肿瘤中亦可见升高：肺腺癌(76%),直肠腺癌(79%), 食管和乳腺癌(62%), 小细胞肺癌(50%) 在消化系统肿瘤的诊断上不易受胆汁淤积症，胆囊炎，肝炎等影响，假阳性率低。 可用于判断预后、检测疗效等,CA242在良性胃肠疾患，如胰腺炎、肝炎及肝硬化患者中可见升高,糖类抗原242（CA242）,CA242于1983年被发现，主要存在于胰腺和结肠恶性肿瘤细胞中，在正常人体组织中含少量,CA50在胰腺癌（87%）、前列腺癌（80%）、胃癌（68.9%）、肝癌（88.2%） 肺癌（66%）、子宫颈癌（88.5%）和结/
13、直肠癌（70%）等恶性肿瘤中升高，可 用作辅助诊断指标。 可用作恶性肿瘤的预后，放化疗、术后疗效观察，复发及转移的早期检测,CA50在少数良性肝脏疾患、肠炎患者以及硬化性胆管炎患者中升高,糖类抗原50（CA50）,CA50于1983年被发现，是广谱肿瘤标志物,神经元特异性烯醇化酶（NSE）,NSE在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中被发现。,用于小细胞肺癌的检测、疗效监控和预后，敏感性为83%-92%，特异性为92.9% NSE是神经母细胞瘤的标志物，灵敏度90%以上 神经内分泌细胞肿瘤（如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、黑色素瘤等）NSE也升高 可用于神经母细胞瘤和肾母细胞瘤的鉴别诊断,NSE也存在于
14、红细胞、浆细胞和血小板中，发生溶血或脂血均可导致NSE升高,Sangtec-100蛋白（S100）,S100蛋白是1965年发现的一组钙结合蛋白，属于肌钙蛋白C家族。,星形胶质瘤、室管膜瘤和其他脑胶质瘤S100蛋白阳性率高达 90%，也是预后的标志血清S-100也是恶性黑色素瘤临床期的一个独立的预后指标，有 助于临床病程的跟踪和疗效的观察,血清S-100是中枢神经系统损伤的敏感指标，它与NSE联用是国 际公认 的检测脑早期缺血、缺氧性损伤和预后的黄金指标,前列腺特异性抗原（PSA）,1973年于前列腺上皮细胞的胞浆中发现，前列腺上皮细胞合成分泌，只存在于前列腺组织中,60%-90%前列腺癌患者
15、T-PSA明显增高 当行外科手术后90%的患者T-PSA明显降低 可用于监测前列腺癌转移和复发,约有14%前列腺肥大、前列腺炎等良性疾病患者出现T-PSA轻度增高 血清PSA升高还见于直肠指检、前列腺外伤、前列腺活检等 年龄的增加也会有PSA的增高,游离前列腺特异抗原（F-PSA）,测定F-PSA和T-PSA值的比例对鉴别良性和恶性前列腺疾病意义重大： 前列腺癌患者的F-PSA/T-PSA的比值明显降低，一般小于0.20 良性前列腺增生血清中F-PSA/TPSA的比值显著增高,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,PAP是前列腺分泌的唯一酶类，正常情况下人体血清水平比较低,前列腺癌血清PAP明显增高，增
16、高程度与癌瘤发展一致 PAP可用作前列腺癌的诊断、治疗效果及预后评估及转移性骨肿瘤鉴别诊断， 前列腺癌骨转移者80%PAP升高,前列腺增生、前列腺炎患者PAP也可升高 前列腺直肠指检可引起血清PAP升高 标本发生溶血也可导致测定结果增高,胃蛋白酶原I/II （Pepsinogen I/II）,胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的前体 ,由胃黏膜组织分泌并转化成有活性的胃蛋白酶(pepsin),PG是胃癌癌前病变萎缩性胃炎的标志物， PG I70ng/ml或PG/PG3.0作为 胃 镜检查的入选标准，筛查灵敏度为64%-80%，特异性为70%-84% 对胃癌高风险人群进行识别，有助于胃癌的早期检测，通
17、过胃蛋白酶原检出的 胃癌患者80%处于胃癌早期,幽门螺旋杆菌感染，胃溃疡，萎缩性胃炎等胃部疾病也会导致血清胃蛋白酶原 水平的变化,肿瘤标志物的临床应用（联合检测）,一种肿瘤可以分泌多种肿瘤标志物（特异性较低）不同肿瘤可有相同的肿瘤标志物（定位性较低）不同的患者体内肿瘤标志物的质和量差异也较大（个体差异大）联合检测可以进行更全面的评价，有利于提高检测的阳性率，有效避免漏诊、误诊对疾病的早期发现、早期诊断治疗、疗效观察、病情监督及预后等各方面具有重要的临床意义,联合检测的必要性,常用的的联合检测方案,肺癌：NSE Cyfra211 SCCA CEA CA50肝癌：AFP CEA CA199胃癌：C
18、A724 PG、 CA242 CEA CA199结直肠癌：CEA CA50 CA242 CA199 CA724胰腺癌：CA199 CA242 CA50 CA125乳腺癌：CA153 CEA卵巢癌：CA125 CEA前列腺癌：PSA fPSA PAP 筛查或体检：依情况而定,肿瘤标志物男12项AFP、CEA、CA242、CA724、CA50、Cyfra211、NSE、SCCA、2-MG、PSA、CA153、CA199肿瘤标志物女13项AFP、CEA、CA242、CA724、CA50、Cyfra211、NSE、SCCA、2-MG、CA125、CA153、CA199、HCG,肺癌,不同类型肺癌肿瘤标
19、志物的联合检测小细胞肺癌SCLC：NSE、CEA、CA50非小细胞肺癌NSCLC：Cyfra211、SCC、CEA肺腺癌：Cyfra211、CEA肺鳞癌：Cyfra211、SCCA大细胞肺癌：Cyfra211、CA125,陈社安,陈斌鸿等.血清 NSE、Cyfra211检测对肺癌诊断的临床应用,王小芳,罗玲.血清SCCA、Cyfra211、CEA联合检测在肺癌诊断中的价值.重庆医学.2013;1(42):3,肝癌,单一TM的应用：: 多种的联合检测：与联合检测可以使肝癌检出率高达以上,通过联合检测和可以提高肝脏癌变的检出率，而且对于判断原发性肝癌和慢性肝炎具有显著性差异，这对临床及时制定治疗方
20、案具有重要指导意义,肠癌,单一肿瘤标志物诊断肠癌的准确性不理想：CEA 52.5%TPA 62%CA50 64%CA199 58%CA242 50%,血清CA242、CEA、CA199联合检测，对诊断大肠癌的敏感性好，检出率高，这对于肿瘤的早期发现、早期治疗有着非常重要的作用。,中国卫生检验杂志2008年7月第18卷第7期,胰腺癌,联合检测血清中CA199、CA242、CA125、CEA诊断胰腺癌的敏感度高于单一标志物检测。联合检测对胰腺癌的早期诊断有重要的临床意义。,t-PSA、f-PSA与ft比值能较好地诊断和鉴别诊断PCA与BPH，但当t-PSA值在410ngml时t-PSA不能作为鉴别诊断依据，必须结合f-PSA 和ft比值才能更好地鉴别诊断PCA与BPH。,检验医学与临床2012年1月第9卷第2期,前列腺癌,正确理解TM,关于正常参考值：个体差异、基础水平水平的变化很重要：波动大于50%实验室水平不同指标的准确性不一样干扰因素：溶血、脂血等,谢谢大家！,
