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1、药品注册法规及程序,我国注册相关主要法规及技术指导原则,药品注册管理办法（局令第28号） 2007.10.1实施药品注册现场核查管理规定 2008.5.23发布执行 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 2008.5.13发布已上市中药变更研究技术指导原则 2011.11.16发布,药品注册的定义,药品注册 是指CFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。（3） 研究申请审查审评审批批件,现场检查,现场检查,批准文号 ,新药申请仿制药申请 新产品进口药品申请补充申请再注册（文号有效期为5年）,药品注册申
2、请分类（11、12、45）,新产品注册,新药： 未曾在中国境内上市销售的药品仿制药 SFDA已批准上市的已有国家标准的药品,国内上市,No新药,Yes仿制药,药品注册申请分类（11、12、45）,新药程序,未在国内外上市销售的药品1.6 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品3.3 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 3.4 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变
3、给药途径的制剂（缓、控释制剂，靶向制剂） 仿制药,药品注册分类化学药品,新药证书,新药程序,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。新发现的药材及其制剂。新的中药材代用品。药材新的药用部位及其制剂。未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。仿制药。,药品注册分类中药,五年,药品注册阶段,动态生产现场检查,新药,动态生产现场检查,仿制药,省/市局,国家局,动态生产现场检查,省/市局,药品注册各阶段应研究的内容,
4、申请临床阶段应研究的内容（临床前研究）：（21） 药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究。 工艺、质量、稳定性、动物药理、毒理 申请上市（生产）阶段应研究的内容： 临床研究：包括期、期、期、期临床试验和生物等效性试验（BE）；（30）补充的药学、药理、毒理研究。临床批件中要求完成的研究工作,药品注册程序,申请,审查,技术审评,行政审批,新药注册程序,申请临床资料申报省局受理省局静态现场核查CFDA药审中心技术审评CFDA发临床批件申请生产/上市完成临床试
5、验后申报省局受理省局静态现场核查，抽样三批省检CFDA药审中心技术审评CFDA认证中心动态现场检查一批，抽样省检CFDA核发注册批件,仿制药注册程序,申请临床资料申报省局受理省局静态研制现场核查，同时动态生产现场检查三批，抽样省检药审中心技术审评CFDA发临床批件申请生产/上市完成临床试验后申报省局临床试验现场核查药审中心技术审评CFDA核发注册批件,现场检查,药品注册现场核查管理规定 2008.5.23发布执行研制现场核查（静态）药学研究药理毒理研究临床研究生产现场检查（动态）生产工艺GMP,研制现场核查（静态）,研制现场实地确证，审查原始记录，确认申报资料真实性、准确性和完整性硬件：仪器、
6、设备、厂房、设施、人员软件：（文件、记录与资料的一致性，逻辑性）原辅料、包材来源发票（时间、数量）、台帐、供应商资质、厂家出厂检验报告、入厂检验报告工艺规程、批生产记录、样品台帐试验原始记录、抽查图谱在仪器上溯源对照品、对照药：记录、台帐、发票、实样研制的样品、稳定性留样,生产现场检查（动态）,实地检查批量生产过程，确认实际生产工艺与申报的生产工艺相符，同时检查GMP符合性。 =GMP检验，国家局认证中心选派检查员35人首次会文件检查动态生产现场检查（现场封样送检）末次会,生产现场检查（动态）,研发、注册及生产现场检查准备情况汇报品种的研发历程与注册申报过程接受注册生产现场检查准备工作情况人员
7、培训情况原辅料、包材检验及供应商情况生产线的设备、设施与该产品生产需求情况批量确定以及生产规模情况生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证中间体、成品质控及检验情况，是否有委托检查产品稳定性考察情况检查品种现场生产安排情况质量体系运行及GMP执行情况，上次GMP认证缺陷整改情况,生产现场检查（动态）,机构与人员：组织机构、培训记录厂房与设备、设施：批量与设备匹配设备型号、编号设备验证设备使用记录新增品种变更评估与批准,生产现场检查（动态）,原辅料与包材来源与资料一致；供应商审计购入、储存、发放、使用制度；记录；入厂检验报告样品批量生产过程：从称量投料到成品每个关键工序、关键工艺参数：一致工艺
8、规程、批生产记录、工艺验证是否支持批量生产的关键工艺参数清洗方法是否经过验证中间控制,生产现场检查（动态）,质量控制检验SOP与质量标准一致、检验记录对照品、标准物质、仪器设备（校验、使用记录）取样规程与记录是否有委托检验，如有，是否符合相关规定其他GMP符合性稳定性留样实样、记录已生产样品，物料量、库存量与总量是否吻合。,药品注册时限,药品注册时限 药品注册的受理、审查、审批等工作的最长时间根据法律法规的规定中止审批或者申请人补充资料等所用时间不计算在内。（146）以工作日计,省局时限,省药检所时限,技术审评时限,SDA审批时限,注册审评审批时限,认识药品批准文号,批准文号的格式：国药准字H
9、（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号 如：国药准字H20130083新药证书的格式：国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号进口药品注册证证号格式：H（Z、S）+4位年号+4位顺序号，如H20080001医药产品注册证证号格式：H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号，如ZC20080001对于境内分包装用的进口大包装规格的注册证号为原注册证号前加B，如BH20070028,H：化学药品Z：代表中药S：生物制品J：进口药品分包装,现批准文号 原批准文号批准部门国药准字H20043088 SFDA国药准字H19990110国药准字X19990358 SDA国药准字H19999549国药准字XF19
10、990434 SDA国药准字H19983154国药准字(1998)XF-1435号 SDA国药准字H10980218(98)卫药准字X-48号 卫生部国药准字H10963006(96)卫药准字XF-1(3)号 卫生部国药准字H13022807冀卫药准字(1995)第010355号 省,认识药品批准文号,省级代码,药品注册管理办法-历史沿革,新药审批办法1985.7.12002.12.11985.7.11999.5.1,卫生部（卫生厅/药政处）-西药1999.5.12002.12.1，国家药品监督管理局-化学药品药品注册管理办法共三版试行版：局令35号，2002.12.12005.7.12005
11、年版：局令17号，2005.7.1 2007.10.1现行版：局令28号，2007.10.1至今1998年4月 国家药品监督管理局（SDA）成立2003年4月 SDA更名为国家食品药品监督管理局（SFDA）,补充申请,按变更项目申报补充申请，分为三类：国家局审批18项（国内注册14项）省局审批（同时国家局备案）11项（国内注册5项）省局备案7项（均为国内注册事项）,我国变更管理模式,补充申请批件补充申请批件国家局网站公示,国家局审批：补充申请事项118,1.持有新药证书的生产企业申请该药品的批准文号2.使用药品商品名称3.增加中药功能主治或化药国内已有批准的适应症4.变更用法用量/适用人群范围
12、但不改变给药途径5.变更药品规格6.变更药品处方中已有药用要求的辅料7.改变影响药品质量的生产工艺8.修改药品注册标准9.替代或减去中药处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材10.国产的无菌制剂变更内包材；使用新型内包材11.申请药品组合包装12.新药的技术转让13.修订或增加中药说明书中药理毒理、临床试验等项目1417 进口药品(略)18.其他,省局审批：补充申请事项1929,19.改变国内药品生产企业名称20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地21.非无菌制剂变更内包材（事项10除外）22.改变国内生产药品的有效期2328进口药品(略)29.其他（如：虚拟生产场地变更、再注册恢复生产）,省
13、局备案：补充申请事项3036,30.根据国家药品标准或者国家局的要求修改国内 生产药品说明书31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容32.按规定变更国内生产药品包装标签33.变更国内生产药品的包装规格34.改变国内生产药品制剂的原料药产地35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的36.其他,申报补充申请应完成的主要工作,增加规格、变更处方工艺处方筛选、工艺验证原辅料、包材来源资质、发票大生产设备、批量三批样品，拟上市包装、检验报告质量标准提高及方法学验证（所有图谱）稳定性研究（加速6个月、长期至少6个月，所有图谱）修订的说明书及标签样稿动物药理实验（注射剂）临床试验（处方工艺变更）动态生
14、产现场检查（处方工艺变更,批准前,三批）,国家局审批,省检三批,申报补充申请应完成的主要工作,修改质量标准质量标准提高方法学验证（所有图谱）修订后的质量标准质量标准修订说明（三批样品检测数据）送样三批样品，检验报告修改储存条件：稳定性试验,国家局审批,省检三批,申报补充申请应完成的主要工作,变更有效期稳定性试验：三批样品长期试验有效期（附所有图谱）三批样品检验报告：0月、效期到期月修订的说明书及标签样稿,省局审批,申报补充申请应完成的主要工作,变更内包材包材选择依据（相容性等支持性研究）包装规格确定稳定性试验：三批样品长期试验有效期与原包材稳定性对比0月、效期到期月三批样品检验报告包材供应商资
15、质、发票、包材注册证、质量标准送检三批样品(新包材)：检验报告修订的说明书及标签样稿,省检三批,无菌制剂(如注射剂)国家局审批非无菌制剂省局审批,申报补充申请应完成的主要工作,变更生产场地新场地生产许可证新场地GMP证书新场地生产的三批样品及检验验报告多规格、多包材的分别提供各三批修订的说明书及标签样稿虚拟生产场地变更新场地生产许可证省局下发的行政许可决定书,省局审批,省检三批,申报补充申请应完成的主要工作,变更制剂的原料药产地新原料药的批件及合法来源证明一证、一照、GMP证书注册批件、再注册批件质量标准、检验报告（出厂、入厂）购货合同、发票一批样品及检验报告,省局备案,省检一批,申报补充申请
16、应完成的主要工作,变更产品外观，但不改变药品标准药学研究资料处方工艺、质量标准、内包材均不变 变更的理由变更后一批与变更前三批全检数据对比，说明本变更对产品质量不产生影响。变更后一批全检报告玄宁片由三角形变更为带易折线的棒状异形片,省局备案,省药检院送检,须提供以下资料和物品样品：3倍全检量批对照品自检报告质量标准/申报资料合格样品提供单送检批次增加制剂原料药供应商：一批其他补充申请：三批,申报补充申请需提供的主要资料,变更企业名称变更前后的法人营业执照变更前后的生产许可证省局下发的行政许可决定书变更前后的GMP证书说明书及标签修订说明涉及所有品种的所有批件,省局审批,申报补充申请需提供的主要
17、资料,增加包装规格三甲以上医院合理用药证明,一式两份新增包装规格的包装标签样稿(符合24号令)修订后的说明书及修订说明铝塑包装应明确每板?片,每盒?板: 标准写法:212片/板/盒,省局备案,申报补充申请需提供的主要资料,根据国家药品标准或者国家局的要求修改药品说明书国家药品标准国家局要求修改药品说明书的通知修改后的说明书及修订说明修改后的包装标签样稿关于修订阿奇霉素说明书的通知关于修订他汀类药品说明书的通知,省局备案,申报补充申请需提供的主要资料,补充完善国内生产药品说明书安全性内容仅可增加不良反应、禁忌、注事事项的范围不包括对适应症/功能主治、用法用量等修改后的说明书及修订说明书修改后的包
18、装标签样稿药理毒理资料：试验资料或文献资料临床试验资料：试验资料或文献资料,省局备案,国际通行的变更管理模式按程度分类对药品品质无影响的微小变更采用备案方式，对显著或重大变更，采取批准方式对相对放宽设定条件的变更，需提供相应的研究资料并进行技术评价，以证明变更对产品品质没有产生影响,变更的分类-按变更程度分,类变更：微小变更，对产品基本不产生影响类变更：中度变更，需要通过相应的研究证明变更对产品三性不产生影响类变更：较大变更，需要通过系列研究证明变更对产品三性没有产生负面影响 关联变更： 一项变更伴随或引发的其他变更按技术要求较高的类别进行研究,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,省局备案,
19、注射剂：国家局批准口服制剂：省局批准,省局批准,国家局批准,原料药生产工艺变更制剂处方中已有药用要求辅料的变更制剂生产工艺变更注册标准变更/贮藏条件变更包装材料和容器的变更有效期变更制剂的原料药产地变更,变更的分类-按变更项目及审批程序分,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更应进行的工作,分析与评估研究与验证申报与审批：根据药品注册管理办法提出补充申请 药品生产企业是变更研究和评估的主体 特别强调：对研究结果的自我评估。 关注：安全性、有效性、质量可控性,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更研究的总体思路,明确变更目的；评估变更程度；关注关联变更；验证变更对药品安全性、有效性和质量
20、可控性的影响,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更研究样品的要求,样品生产规模：变更前：生产规模变更后：中试以上规模样品批次：变更前3批变更后13批,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更研究验证工作,1、说明变更的必要性、合理性和科学性详述变更前后情况2、处方研究、工艺研究和工艺验证3、变更前后质量对比研究/修订质量标准4、样品检验（连续三批、现行标准进行）5、稳定性考察（与变更前稳定性进行比较）6、药理毒理研究（如有必要）7、人体生物等效性研究和/或临床试验,产品质量、稳定性、生物学全面研究，综合评估,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更研究评估的关注点,质量等同，临床等效
21、变更前后产品必须保持质量等同，临床等效研究工作必须围绕药品的安全性、有效性和质量可控性，进行相关研究验证工作，具体问题具体分析。某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，只要证明这种变更不会对产品产生负面影响，这种变更仍可以实施。,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更制剂的原料药产地,前提条件变更前后原料药质量一致，特别是关键项目（如晶型）不应引起制剂质量发生变化不应出现新的杂质溶出/释放曲线应与原产地制剂一致不应引起制剂稳定性降低=已上市化学药品变更研究的技术指导原则,类变更,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更制剂的原料药产地,研究工作提供新旧产地原料药的质量标准。新旧产地
22、原料药质量对比关键项目（如晶型、杂质等）应保持一致新旧产地制剂质量对比（未引起制剂质量变化）据剂型特性/药物性质，选择适当的项目比较：溶出/释放曲线、有关物质检测方法适用性验证：有关物质检查、含量测定等样品检验：对新产地原料药生产的制剂进行检验稳定性考察：3批制剂，3-6个月加速及长期留样 与原制剂的稳定性情况进行比较,类变更,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更制剂的原料药产地,前提条件变更前后原料药关键理化性质不同如：晶型变更后制剂质量发生变化溶出/释放曲线发生变化出现新杂质,类变更,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,研究工作提供新旧产地原料药的质量标准。新旧产地原料药全面质量对
23、比采用的方法需经过验证杂质的变化与制剂体内吸收及疗效有关的指标：晶型等新旧产地制剂质量对比 （证明新产地原料适用性）溶出/释放曲线有关物质,变更制剂的原料药产地,类变更,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,变更制剂的原料药产地,研究工作（续）检测方法适用性：有关物质检查、含量测定等适用性研究及方法学验证如需修订标准，按标准变更进行研究新杂质研究限度需符合化学药物杂质研究技术指导原则样品检验稳定性考察：3批制剂，3-6个月加速及长期 与原制剂的稳定性情况进行比较溶出/释放行为或体内吸收/疗效相关指标发生显著变化BE/临床试验,类变更,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,申报审批程序 -国家局
24、审批,研究验证,资料报省局,省局受理,注册司审批,补充申请批件,抽样3批省所检验,省局审查意见,国家局技术审评,向省局提出动态检查申请,动态生产现场检查抽样3批，省所检验,修订标准由药典会审评其它由药审中心审评,技术审评意见,临床批件,(1),(2),审评审批时限：省局受理：5日 省局初审：30日省所检验：30日技术审评：40日注册司审批：30日技术审评后动态检查：6个月从申报到获得批件所需时间 (1)注册标准/注射剂包材变更： 78个月 (2)处方或工艺变更： 12个月 （获临床批件）,申报审批程序 -省局审批,从申报到获得批件所需时间：(1) 不检样1 1.5个月 (2) 省所检样 34个
25、月 (3) 动态检查： 4个月,研究验证工作,资料报省局,省局受理,补充申请批件,省所检验,省局审批,19.企业更名22.变有效期29.虚拟变场地,20.变生产场地21.变内包材29.恢复生产,动态检查,申报审批程序 -省局备案,从申报到 SFDA网站公示,资料报省局,省局受理,国家局网站公示,送样1批省所检验,省局审批,研究验证工作,34.变更制剂的 原料药产地,30.按要求修改说明书31.完善说明书安全性内容32.按规定改标签33.变包装规格35.变更药品外观，但不改标准的,(1) 不检样1 1.5个月(2) 省所检样 34月,再注册,药品再注册需上报的主要资料,五年内生产、销售、抽验情况
26、总结五年内临床使用情况及不良反应情况总结药品处方、生产工艺、药品标准生产药品制剂所用原料药来源说明书、标签的备案情况药品注册批件中要求完成工作的总结报告注射剂相关研究资料：工艺验证、灭菌工艺验证、无菌验证、稳定性数据注射剂核查结果,药品再注册批件有条件再注册,同意再注册。由于本品长期未生产，恢复生产时，须向省局提出现场检查申请，经省局现场检查并抽验一批产品合格后，方可上市销售。本品属于注射剂，还应将后续两批样品送药检所检验。同意再注册。由于本品长期未生产，恢复生产时，须向省局提出现场检查申请，经省局现场检查并抽验一批产品合格后，方可上市销售。,有条件再注册恢复生产程序,申报补充申请：省局审批事项29（其它）需提供的资料再注册批件处方工艺、质量标准动态核查时间安排动态现场检查一批，抽样省检省检合格后省局审批发给补充申请批件有条件再注册恢复生产可与生产场地变更合并申报动态一批，抽样三批省检,
