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1、第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析,什么是局麻药？,1860年从古柯(Coca)树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。 可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。,1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。,1904年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药的基本结构得以确认。,局麻药的基本结构,亲脂疏水性,亲水疏脂性,第一节 对氨基苯甲酸酯类和酰胺类药物的结构和性质,一、对氨基苯甲酸酯类药物,（一）基本结构,苯佐卡因,盐酸普鲁卡因,盐酸氯普鲁卡因,（二）典型药物,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,（二）典型药物,二、酰胺类药物,（一）基本结构,
2、盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,（三）主要性质,1.芳伯氨基特性（除盐酸丁卡因）,N2+Cl-.,+NaNO2+2HCl,+NaCl+2H2O,N2+Cl-.,+,+NaOH,+NaCl+2H2O,1）重氮化偶合反应 2）与芳香醛缩合成Schiff碱 3）易氧化变色,（三）主要性质,盐酸普鲁卡因,盐酸氯普鲁卡因,盐酸丁卡因,PABA,BABA,2.水解特性,成盐，生物碱沉淀剂发生沉淀反应酰氨中的氮能与铜离子或钴离子配位，生成有色的配位化合物沉淀具有特征紫外吸收光谱和红外光谱,（三）主要性质,3.弱碱性（侧链叔胺氮原子）,4.与重金属离子发生沉
3、淀反应,5. 吸收光谱特性,游离碱多为碱性油状液或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐均为白色结晶粉末，易溶于水和乙醇难溶于有机溶剂。,6.其他特性,（三）主要性质,第二节 鉴别试验,一、重氮化偶合反应 芳香伯胺基及潜在的芳伯胺基,取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,苯佐卡因和盐酸普鲁卡因鉴别试验,与芳伯胺类药物区别,1.盐酸利多卡因的鉴别,二、与金属离子反应,2.盐酸普鲁卡因胺的鉴别,中国药典2015版,鉴别 取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧
4、化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,1. 盐酸普鲁卡因,三、水解产物的反应,白色沉淀；油状物,使红色石蕊试纸变蓝,白色沉淀,2. 苯佐卡因,鉴别 取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。,四、制备衍生物测熔点,1三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因 鉴别取本品0.2g，加水20ml溶解。取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，测定熔点为228232，熔融时同时分解。,2
5、. 硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因 鉴别 取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，依法测定（附录C），熔点约为131。,盐酸布比卡因鉴别 取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,五、吸收光谱特征,1.紫外吸收,2.IR,第三节 特殊杂质与检查,一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查,杂质来源：水解产生，脱羧成苯胺，氧化成苯醌 检查方法：HPLC 杂
6、质对照品法,杂质：水解产生4氨基2氯苯甲酸 限量：注射液中3.0 方法：HPLCMS,二、盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和光解产物的检查,三、盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺及其他杂质的检查,杂质来源：水解产生 方法：HPLC,R盐酸罗哌卡因心脏毒性大检查方法：毛细管电泳,四、盐酸罗哌卡因的对映体纯度检查,第四节 含量测定,1. 原理 具芳伯氨基的药物,具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,一、亚硝酸钠滴定法,NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl
7、+H2O,2. 主要测定条件（1）加入适量KBr加速反应在不同无机酸体系中，重氮化反应速度：HBr HCl HNO3、H2SO4 由于HBr 昂贵，多用HCl ，KBr为催化剂,重氮化反应的机理为：,（1）K1,（2）K2, K1300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度,盐酸 1:2.56； 加入过量盐酸： 重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,（2）酸的浓度,（3）室温条件下滴定 1030（4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定。,3. 指示终点的方法（1）永停滴定法（2）电位法 USP（24）（3）外指示剂法 KI淀粉糊剂或试纸 2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O （4）内指示剂法 中性红,脂烃胺侧链，具弱碱性,对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。,四、HPLC法,三、紫外分光光度法,二、非水溶液滴定法,本章小结,
