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1、骨髓增生异常综合征的诊断分型与治疗,骨髓增生异常综合征 (Myelodysplastic Syndrome, MDS),MDS: 源于造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。 疾病特征：骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功 能异常。约有50% MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常。 30%的患者会最终进展为AML（急性髓细胞性白血病）发病率：且老年男性多见,亚太地区占有全球50% 以上MDS人口！,MDS的诊断分型,临床表现 MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至数月后方始就诊。患者的症状和体征主要是各类血细胞减少的反映。低危患者以顽固性贫血的相关表现为主，出血与感染并发症较为少见
2、。一般无肝、脾、淋巴结肿大。高危患者则除贫血表现以外还可有出血和感染并发症,MDS的诊断分型,病态造血的形态学特点红系：计数100个有核红细胞,巨幼样变和(或)核出芽和(或)多核细胞3%,或核碎裂细胞5%;粒系:计数100个中性粒细胞,胞浆内无颗粒和(或)少颗粒和(或)假Pelger-Het异常和(或)假Pelger-Het异常相似的低分叶或高分叶核细胞3%；巨核系：至少计数25个巨核细胞，10%的细胞为小巨核细胞。也有作者将红系发育异常定义为计数25个红系细胞,有形态改变者50%,或将粒系发育异常定义为有形态改变的细胞10%。最近WHO分型诊断标准中划分标准为10%。,MDS的诊断分型,病态
3、造血的形态学特点(1)红细胞生成异常（dyserythropoiesis） 外周血中大红细胞增多，红细胞大小不均，可见到巨大红细胞（直径2个红细胞）、异形红细胞、点彩红细胞，可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变，幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞浆小突起、Howell-Jolly小体，可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外周血。,MDS的诊断分型,(2)粒细胞生成异常（dysgranulopoiesis） 外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如，胞浆持续嗜碱，假性Pelger-Het样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞（型，型），幼粒细胞核浆发育不平行，嗜天青颗粒粗大
4、，消退延迟，中性颗粒减少或缺如，幼粒细胞巨型变，可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞形态改变同外周血。 异型原粒细胞形态特征如下：型的形态特征与正常原粒细胞基本相同，但大小可有较大异常，胞浆中无颗粒，核仁明显。型的形态特征同型，但胞浆中有少数(20个)嗜天青颗粒。,MDS的诊断分型,(3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞,这类巨核细胞其直径25m或面积800m2,有13个小细胞核,胞浆已充满颗粒(胞浆成熟)或多个分散核的巨核细胞。淋巴样小巨核细胞形态特征为：大小及外观与成熟小淋巴细胞相似，核浆比大，胞浆极少;核圆形或稍有
5、凹陷，核染色质浓密，结构不清，无核仁;胞浆强嗜碱，周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和胞浆颗粒减少的改变。,MDS的诊断分型,病态造血: 病态造血是诊断MDS的关键形态学特征，但不是MDS 所特有。病态造血除形态学外还应有量的异常，WHO提出病态细胞该系细胞的10%为显著病态，有助于诊断MDS。 如无形态学依据，或如果某系细胞中发育异常者不足10%，那么定义该系细胞处于病态造血要非常慎重。 血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基因突变等可早期诊断MDS。,MDS的诊断分型,细胞遗传学分析 已报道的MDS患者骨髓细胞染色体核型异常较多,其中以5、7、+8、5q
6、、7q、11q、12q、20q较为多见。经过很多作者反复证实，MDS患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型、评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义,因此，细胞遗传学检查必须列为MDS常规检测项目之一。,MDS常见细胞遗传学异常,细胞遗传学异常较常见(50%),有助于MDS指导治疗和预后,Dsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率,good,intermediate,poor,法、美、英MDS分型系统 FAB 1982世界卫生组织 MDS分型系统 WHO 2019和2019国际预后评分系统 IPSS 2019世界卫生组织预后评分系统 WPSS 2019M
7、DACC预后评分模型 2019,MDS疾病分型,FAB分型,*环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。,WHO 2019 MDS分型,*该亚型包括难治性贫血（RA），难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少（RT）。RN和RT之前归类于MDS未分类中。# del(5q)综合症，包括单独的染色体5q31-33缺失和骨髓原始细胞低于的患者，常伴发血小板增多，这种疾病通常预后相对较好，而且对雷那度胺 治疗的反应好。,FAB vs WHO 分型,* 按WHO分型，不再属于MDS类别,骨
8、髓异常增生综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）WHO分类,伴有骨髓发育不良相关改变的AML WHO分类,继发于MDS或MDS/MPN之后的AML 伴有MDS相关细胞遗传学异常的AML 伴有多系发育不良的AML,国际预后积分系统 IPSS,注: * 预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ;* 预后不良核型:复杂核型异常( 3种异常) , 7号染色体异常; * 预后中间核型: 除上述2类以外的其他核型异常# 血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白 10g/dL,一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：50的MDS为I
9、nt-2及高危,以WHO分型为基础的预后积分系统-世界卫生组织分型系统(WPSS系统）,*RBC输血依赖：超过4个月每8周至少RBC输注一次。*输血非依赖：至少8周不需要进行输血,WPSS积分对生存期的影响,MDS疾病预后评分模型(0-15 分) MDACC,Kantarjian. Cancer 2019 Sep 15;113(6):1351-61,1993-2019年 MDACC，1915名MDS-CMML; 研究组 vs 对照组: 958 vs 957例 包括初治、之前接受过治疗、继发性MDS, 以及CMML,MDS疾病预后评分模型MDACC,Kantarjian. Cancer 2019
10、 Sep 15;113(6):1351-61,评分与生存,IPSS评分的局限性： 未考虑年龄，输血依赖的因素 低估细胞遗传学以及血小板减少症的影响 IPSS主要适用于原发性MDS, 未经治疗的MDS患者，不包括CMML,MDS的诊断分型,MDS的WHO诊断分型的争议： 存在无法分类的现象？ 是以骨髓异常为主，还是以外周血血细胞减少为主？ 形态学异常的探讨？,MDS的诊断分型,MDS最低诊断标准 A 必备条件（下面两个条件必须同时具备，缺一不可） 下列细胞系别中一系或多系持续性减少（6个月）b 红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；巨核细胞系（PLT100109/L
11、） 排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血组织疾患C B 确定条件 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系任何一系细胞中至少 10有发育异常表现，或环状铁粒幼细胞15 骨髓涂片中原始细胞占到519 典型的染色体异常（常规核型分析法或FISH）d C 辅助条件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表现其他方面的典型临床特征，如输血依赖性大细胞贫血) 流式细胞术检测骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红系和（或）髓系细胞祖群 HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如RAS突变）有单克隆细胞祖群的明确分子征象 CFU检测骨髓和（或）循环中祖细胞集落（集丛）形
12、成显著而持久性减少,MDS的诊断分型,MDS最低诊断标准说明：a 符合所有两个“必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊为MDS；若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需参考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有MDS，或是存在“高度疑似(highly suspective,HS)MDS”b 如果同时有染色体核型异常，可6个月c 由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患者即使查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的诊断仍能成立。对于这类情况须加以说明d 典型的染色体异常是指在MDS中常常出现的+8，-7，5q-，20q-等；若只有核型异常这一个“确定条件”，则应认为
13、是“HS-MDS”e “辅助条件”无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用为标准，如果没有这些条件，对可疑患者应予随诊并反复定期监测，以便确立MDS的诊断,MDS的诊断分型,MDS最低诊断标准 2019年维也纳MDS工作会议提出一个“意义未定的特发性血细胞减少，Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS”的术语。髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续6个月：HGB110g/L；ANC1.5109/L和（或）PLT100109/L；经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准；排除一切能引起血细胞减少的原因。,MD
14、S如何诊断？,血细胞减少， 疑似MDS?,* EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生。,初始评估检查： 病史和体格检查 全血细胞计数,网织 红细胞计数 外周血涂片检查 EPO*（RBC输注前） 红细胞叶酸和B12 血清铁蛋白铁，总铁结合力（TIBC） 骨髓穿刺:涂片+活检+细胞遗传学检查 输血史详细记录,可选择检查： HSCT候选者，须行HLA配型提示PLT支持治疗，须行HLA配型HLA-DR15配型临床需要可行HIV检测评价CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFR基因重组 对伴有PLT增多的患者行JAK2突变的分子检测 应用流
15、式细胞术评价是否存在PNH克隆或大颗粒淋巴细胞(LGL)疾病 对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查,根据形态学和临床诊断标准确诊MDS,MDS预后判断,MDS治疗目标及治疗手段的演变,MDS的治疗,MDS的治疗策略： 是以国际预后积分系统（IPSS）危变分组（表1）为依据，总的说来，对于低危和中危患者，主要是刺激残存正常造血干/祖细胞的造血能力和/或改善MDS异常造血克隆的造血效率，从而改善患者的生活质量，对于中危和高危患者，则是根除MDS异常造血克隆恢复正常造血。,MDS的治疗,推荐等级分类A级:基于至少一个高质量而且结果一致的随机对照实验所作出的特别推荐意见B级:基于对列研究和病例-对照研
16、究但没有关于推荐意见的随机对照实验的推荐意见C级:基于设计良好的非实验性描述研究中获得的证据D级:基于专家委员会的报告和(或) 权威的临床经验的证据,MDS的治疗,支持治疗1 红细胞输注和祛铁治疗 现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白1109/L(推荐等级B)。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。,MDS的治疗,造血生长因子 有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平200U/L的RA、RAEB患者应首先单独用rHuEpo，10000U/d, 连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF（推荐等级A/B）。rHuE
17、po+ G-CSF可作为有贫血症状、红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平500U/L的RAS患者的首选治疗(推荐等级A/B)。G-CSF用量按从75g/d150g/d300g/d每周递增，使白细胞计数维持在（610）109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周三次，rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每周5-4-3天至维持最佳疗效的最低用量。,MDS的治疗,免疫抑制剂治疗 需进行治疗的低危或中危患者，如果不适合进行化疗或造血干细胞移植(SCT)，应接受一疗程ATG 或Cy-A治疗（推荐等级B）,特别是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15单倍体患者（推荐等级A）。,M
18、DS的治疗,小剂量单药化疗 高危（中危），特别是有克隆性染色体异常患者，年龄75岁但不适合SCT或AML样化疗者，应接受一疗程decitabine或azacytidine（推荐等级B）。建议采用小剂量治疗方案（decitabine不要超过130mg/m2, azacytidine不要超过335mg/m2）（推荐等级C）。,MDS的治疗,AML方案化疗 年龄55岁的中危或高危患者，如不适合SCT应采用AML方案化疗（推荐等级A）。属中危或高危组的年龄在55岁至65岁患者，如果体能状况好（ECOG 0-1）,也可以采用AML方案化疗（推荐等级D）。建议采用标准或大剂量Ara-C联合蒽环类或氟糖胞苷
19、（fludarabine）方案（推荐等级B）。,MDS的治疗,异基因造血干细胞移植（allo-SCT） 年龄55岁的中危、中危或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体allo-SCT（推荐等级B）。年龄40岁的中危、中危或高危组患者可以采用HLA匹配的无关供体allo-SCT（推荐等级D）。SCT前是否进行化疗尚无统一意见。干细胞来源建议采用外周血干细胞（推荐等级B）。,MDS的治疗,自体造血干细胞移植（auto-SCT） AML样化疗后达完全缓解的患者如果无HLA匹配的同胞供体建议进行auto-SCT（推荐等级D）。建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞（推荐等级B）。,支持治疗： 输
20、血，抗生素，生长因子等（40%MDS是输血依赖）低强度治疗 低甲基化治疗-地西他滨，阿扎胞苷：根除病态造血克隆并恢复正常造血； 免疫调节药（IMiDs ）沙利度胺，雷那度胺： 刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善病态造血克隆的造血效率； 免疫抑制剂治疗抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，替匹法尼, 氯法拉滨, 高三尖杉酯碱，伊马替尼等。高强度治疗：干细胞移植 ：有治愈MDS的可能，但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗。达珂移植前桥接，移植复发后应用。化疗药物 ：但对老年患者不能耐受，易复发国内化疗现状： 如小剂量Ara-C为基础
21、化疗方案（CAG,HAG),有效患者维持1年左右，无后续治疗。小剂量Mel, 2mg Qd, 针对老年人。AML样化疗如蒽环类，去甲柔红霉素联合阿糖胞苷，拓扑替康等，针对50岁以下。,MDS治疗选择,2019 MDS NCCN Guidelines (Version 2),2019 MDS NCCN Guidelines (Version 2),cc,dd: 去甲基化治疗或其他治疗可作为移植前的桥接治疗。,MDS疗效评价标准 (IWG 2019)（疗效维持必须4周）,MDS疗效评价标准 (IWG 2019),MDS疗效评价标准 (IWG 2019) - 血液学改善,MDS的疗效标准,基于不同研
22、究组MDS 的治疗反应质和量方面定义的不统一, 同时考虑到MDS 的治疗已进入国际预后积分系统( IPSS)预后分组治疗, 以及为了确认MDS 不同亚型有交叉疗效的临床有效治疗方案, 2019 年提出了一个MDS 国际工作组疗效标准。根据过去几年中临床试验对该疗效标准的实际使用情况, 2019年该工作组对此标准进行了修订。,MDS的疗效标准,该工作组认为MDS的特点是慢性临床过程，以及很多患者常并未转化为AML而遭受由慢性血细胞减少所导致的病苦和死亡。因此MDS临床治疗实验的目的应是延长患者的生存期，其疗效标准应反应两组不同的目标：改变自然病史和缓解疾病相关合并症以改善生活质量。,MDS的疗效
23、标准改变疾病自然病史,完全缓解 骨髓: 原始粒细胞5% 且所有细胞系成熟正常 应注明持续存在的发育异常 外周血 血红蛋白110 g/L 血小板100109/L 中性粒细胞绝对数1. 0109/L 原始细胞0%部分缓解 其他条件均达到CR 标准(凡治疗前有异常者) , 但骨髓原始细胞仅较治疗前减少50% , 但仍 5%, 或转变为较治疗前更轻的FAB亚型 不考虑细胞增生程度和形态学。 (疗效须维持4 周),MDS的疗效标准改变疾病自然病史,骨髓完全缓解 骨髓: 原始粒细胞5% , 且较治疗前减少50%。 外周血: 如果达血液学进步(H I) , 应与骨髓完全缓解同时注明。稳定 未达到PR 的最低
24、标准, 但至少有8 周以上无疾病进展证据。失败 治疗期间死亡或病情进展, 患者表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞% 增高或进展为较治疗前更晚期的FAB亚型。CR 或PR 后复发 有下列1 项: 骨髓原始细胞% 回升至治疗前水平 粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降50%或以上 血红蛋白下降15g/L 或依赖输血。,MDS的疗效标准改变疾病自然病史,疾病进展 具有以下情况的患者:（骨髓） 原始细胞 5% 原始细胞5% 10%: 原始细胞增高50% , 达到10% 原始细胞10% 20%: 原始细胞增高50% , 达到20% 下列任何一项（周血） 粒细胞或血小板数较最佳缓解/疗效时下降50% 血红蛋白下降20g/L 依赖输血,MDS的疗效标准细胞遗传学疗效,(用常规细胞遗传学技术需分析20个中期分裂象)完全反应（显效）原来有异常者无可检出的细胞遗传学异常部分反应（轻效）异常核型减少50%或以上。,MDS的疗效标准血液学进步(HI),红系反应(治疗前 20109/L 的患者, 血小板计数净增值30109/L 从 20109/L 且至少增高100%中性粒细胞反应(治疗前 100% 增高和绝对值增高 0. 5109/LH I 后进展或复发 以下1 项: 中性粒细胞或血小板数较最佳疗效时下降50% 血红蛋白下降15 g/L 输血依赖,Thank You !,
