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1、重症常用生物标记物,郴州市第一人民医院重症医学科王盛标,生物标记物简介,生物标志物是一种能够判断疾病发生、发展和预后的指示物。根据特性可将其分为小分子生物标志物、大分子生物标志物、复合生物标志物和生物种群标志物。生物标志物可用于疾病的诊断和分类，监测疾病的发展和严重程度，检验临床治疗效果，预测个体发病的风险，并可用于高危人群筛查生物标志物的选择需要详尽和严格的临床验证，并考虑其在特定临床情况下使用的可行性和易用性。将生物标志物与其他检测手段联合应用，有助于更加早期、快速而准确地诊断疾病和判断病情，从而为临床治疗提供依据。,重症医学常用生物标记物,感染相关生物标记物：PCT、CRP、TEM-1、
2、G试验/GM试验心肌损伤相关生物标记物：cTnI、NT-proBNP、D-Dimer肾脏损伤相关生物标记物：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白NGAL、血清胱抑素C神经损伤相关生物标记物：S-100B、烯醇化酶 (NSE),降钙素原 PCT,血清降钙素(CT)的前肽物质由116个氨基酸组成的糖蛋白质半衰期20-24h无激素活性，健康人水平极低感染后4小时即可检测，6小时内急剧升高，6-24小时维持在该水平，不受体内激素水平影响，稳定性好。,降钙素原 PCT产生,通过病原微生物分泌的毒素（细菌内毒素）直接诱导细胞内信号传导产生间接通过促炎因子（白介素1、6、8及肿瘤坏死因子）诱导产生介导宿主细胞进
3、行免疫应答产生,PCT的值与感染程度关系,新生儿出生后2d内PCT生理性增高，最高达21ng/ml长期血液透析患者血浆PCT值可达1.5ng/ml,降钙素原 PCT的临床应用,全身严重细菌感染和脓毒症胆道感染急性胰腺炎尿路感染腹腔感染真菌感染,PCT在感染诊断和抗生素使用流程图,疑似感染,血流动力学不稳定,是,否,抗生素,PCT升高,是,不用抗生素,否,抗生素,观察、2-4小时后评估,急诊部门中以PCT引导的抗生素治疗,0.1ng/mL,0.1-0.25ng/mL,0.25-0.5ng/mL,0.5ng/mL,强烈建议不用抗生素,建议不使用抗生素,建议可以使用抗生素,强烈建议使用抗生素,在6-
4、24小时后追踪PCT可以在下述情况下首次使用抗生素：,呼吸道或血液动力学的不稳定威胁生命的合并症需要入住ICUPCT3， COPD 且GOLD为IVPCT2， COPD 且GOLDIII局部感染（脓肿、积脓症）宿主抵抗力减弱（例如：免疫抑制而非皮质甾类）并发感染需要使用抗生素,考虑使用PCT来追踪病程如果开始使用抗生素：,在病程第3，5，7天重新测量PCT停用抗生素,使用上述相同的临界值如果PCT初始数值10ng/mL，那么停用抗生素直到PCT峰值下降到80-90%如果初始PCT值仍然持续偏高，那么考虑治疗失败（例如：抗药性株，积脓症，ARDS）门诊患者：根据上次PCT结果决定抗生素使用时间：
5、 0.25-0.5ng/mL：.3天 0.5-1.0ng/mL：. .5天 1.0 ng/mL：.7天,CAP:社区获得性肺炎PSI：肺炎严重指数CURB-65：根据混淆性、血清尿素、呼吸速率、血压，年龄大于65岁的基础上的肺炎严重度的评分制度,COPD：慢性阻塞性肺病GOLD：慢性阻塞性肺病的评分系统ARDS：急性呼吸窘迫综合征,对于细菌感染/脓毒血症，目前PCT是最好的生物学指标,细菌感染后快速升高,细菌感染时高的灵敏度和特异性,感染的严重程度,快速反映抗生素的治疗效果,早期鉴别诊断,改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性,疾病严重程度及预后评估,治疗决策的支持（下降50%/日提示治疗有效）,假
6、阳性分析,手术创伤，多处创伤，术后前两天出生48h以内的新生儿严重烧伤中暑器官移植：肝肾、心脏移植免疫刺激药物血液透析,因此，PCT的“绝对值”不是感染诊断的良好指标，除非在PCT值非常高（36ng/ml）的时候。尤其存在部分检测设备不具有溯源性。PCT的动态变化能够更加准确的反映感染的存在。,假阴性分析,感染早期（6-12h 后重新检测）之前进行过有效的抗生素治疗（用药史）局部感染（肾炎、腹腔内感染）因病毒感染引起的肺炎,部分检测设备不具有溯源性导致一致性差。,反应蛋白CRP,C反应蛋白（CRP）是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白，是肝脏在身体发生急性炎症时产生和释放
7、的一种急性期反应物，可作为急性炎症标志物。,在肝细胞内持续合成,由细胞因子刺激合成后由活化的吞噬细胞（巨噬细胞）释放,在急性相 612 h 浓度增高,2448 h 后达高峰,临床上按CRP检测灵敏度分为三种形式,常规C反应蛋白高敏C反应蛋白全量程C反应蛋白,作为心血管炎性病变的生物标志物应用于临床,检测范围宽，兼具常规C反应蛋白和高敏C反应蛋白2者的临床意义,美国疾病控制预防中心（CDC）,美国心脏协会（AHA）,Adapted from Ridker PM. Circulation. 2003;107:363-369.,建议用于冠状动脉疾病初级预防筛选指标,应用于心血管炎症,应用于常规炎症,
8、CRP在组织损伤、心肌埂塞、手术创伤及放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高，并有成倍增长，病变好转后又迅速降至正常（半衰期4-6小时），升高幅度与感染的程度正相关。细菌感染CRP迅速升高，而病毒感染则不升高。结果测定不受年龄、性别、贫血、妊娠、高球蛋白等影响。,CRP假阴性,肝功能损害营养状况不良，以及恶液质的病人免疫功能低下或缺损患者一些原发潜在性的疾病（如：慢性粒细胞性白血病）,恶液质：现指癌症、结核、血友病、等疾病晚期所出现的全身衰竭的状态，可看出是由于全身许多脏器发生障碍所致的一种中暑状态，症状是消瘦、贫血、乏力、皮肤呈污秽黄色。,G试验与GM试验,G试验：又称1,3-D葡聚糖试验，监
9、测真菌的细胞壁1,3-D葡聚糖，人体的吞噬细胞吞噬真菌后能持续释放该物质，使血液及体液中该物质含量增高。GM试验：检测的是半乳甘露聚糖（GM），半乳甘露聚糖是广泛存在曲霉和青霉细胞壁的一种多糖，真菌细胞壁表面菌丝生长时释放该物质，是最早释放的抗原。,G试验与GM试验临床应用,G试验适用于隐球菌和接合菌（毛霉菌）外的所有深部真菌的早期诊断。有较好的敏感性及特异性，假阳性率较低，只能提示是否存在真菌感染，不能确定菌种。GM试验针对侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。曲霉菌感染主要集中在肺部，鉴别定值或者侵袭性生长关键在于是否合成GM。GM试验常可在临床症状出现前5-8天获得阳性结果。G试验及GM试验连续2
10、次结果阳性为有意义的检查结果。,G试验与GM试验鉴定范围比较,G试验的假阳性,使用纤维素膜进行血透、或者标本暴露与纱布及含有葡聚糖的材料静脉注射免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或者血液制品链球菌血症多糖类抗癌药物使用化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖进入血液标本污染,GM试验的假阴/阳性,假阳性使用半合成青霉素尤其哌拉西林/他唑巴坦血液透析自身免疫性肝炎食用可能含有GM的牛奶等高蛋白质食物和污染的大米假阴性释放入血的GM很快被清除检测前使用抗真菌治疗病情不严重非粒细胞缺乏患者,G试验/GM试验临床注意,G试验及GM试验检测物质、代谢规律及影响因素不同二者不能互相取代，联合应用可提高侵袭性真菌诊断
11、效应。G试验及GM试验均存在假阳性，多次检测可以降低假阳性率。G试验及GM试验阳性依然需要结合临床判断是否存在真菌感染。经验性早期使用抗真菌药物可以使得GM浓度下降出现假阴性。影响GM试验最常见因素是使用-内酰胺类抗生素尤其哌拉西林/他唑巴坦。,老式肾脏生物标记物,人脂质运载蛋白2(NGAL),中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL),又称人脂质运载蛋白2(lipocalin 2,Ln2)或噬铁蛋白(siderocalin),是人脂质运载蛋白家族中的一员NGAL生理状态下是一种生长因子，主要参与了早期肾脏
12、上皮的发生、生长。在正常组织包括肾脏，肺，胃及结肠的上皮组织中表达量较低,NGAL与急性肾损伤（AKI）,NGAL升高较早期肾脏损伤的其他指标如2-微球蛋白等出现得要更早（2h以内可检测出），是急性肾损伤早期诊断标记物NGAL检测AKI，其敏感性为90%，特异性为99.5%，而肌酐在AKI时上升可能需要1-3天的时间NGAL 水平与肾脏损伤程度呈正相关，血和尿NGAL 可作为诊断AKI 的早期、敏感、特异性的早期生物学标记物，并在一定程度上可以反映AKI 严重程度及判断预后,NGAL与慢性肾脏病（CKD）,NGAL的临床应用,急性肾损伤新的早期诊断标志物对慢性肾脏病、继发性肾脏病具有诊断及预警
13、意义检测肾脏病治疗效果及病变程度评估肿瘤性疾病中具有明确的组织特异性与心血管疾病的发生发展相关,影响NGAL升高的其他因素,肿瘤性疾病： NGAL在肿瘤中有明确的组织特异性：其在乳腺癌、结肠腺癌、卵巢癌等肿瘤中表达上调；而在胸腺肿瘤、肾癌和前列腺癌则下降心脑血管疾病： NGAL在动脉粥样硬化斑块相关疾病如心肌梗死、急性动脉粥样硬化性脑血管病中的表达均升高呼吸系统疾病：肺气肿患者，其血清及支气管肺泡灌洗液中NGAL水平显著升高妊娠期孕妇心肾综合征：一种心脏和肾脏的病理生理紊乱，即由一个器官的功能不全导致的另一个器官的功能不全脓毒血症：受到炎症反应等因素影响,胱抑素C （CysC）,胱抑素C（Cy
14、statinC，简称CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨基酸组成，分子量为13kDa的低分子量、碱性非糖化蛋白质。编码CysC的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等）。CysC广泛地存在于各种体液中，脑脊液中浓度最高，尿液中最低。血浆中CysC含量恒定。受影响因素小。,CysC的临床应用,肾脏病早期诊断；肾移植患者监测；化疗中肾功能监测；糖尿病肾病检测；高血压患者早期肾损伤检测；儿童肾病的检测；肝硬化肾功能评估。,GFR 血肌肝血cystatin C89-71ml/min 全部正常45%-70%正常
15、70-61ml/min 50%左右正常 90%以上异常61-51ml/min 24%左右正常 100%异常,血CysC AUC=0.907, Scr AUC=0.862.,血清胱抑素C和血肌肝反映GFR的比较,特异性高、敏感性好。是GFR变化的内源性标志物， 产生恒定，肾脏是清除循环中CysC的唯一器官，血浆CysC含量恒定，不受其它因素如性别、年龄、饮食、炎症和血脂水平等的影响。CysC诊断异常GRF的敏感性、特异性和准确性明显优于血清肌酐等其它内源性标志。,心肌肌钙蛋白,ACS诊断和风险分层的基石,cTnI测定的价值,欧洲心脏病学会（ESC）,美国心脏协会（AHA）,美国心脏病学会（ACC
16、）,提示患者是否出现心肌细胞坏死，但对于心肌细胞坏死的原因无法判断。,推荐cTnI用于危险分层以及患者预后评估、心肌梗死的诊断，帮助临床制定和调整治疗方案。,获得诊断和风险分层的途径(ESC指南),UASTEMINSTEMI,AMI诊断标准（符合下列之一）,标志物上限99% + 1/5心源性猝死缺血症状/ECG证据/新血栓（冠造、尸检）PCI术生物标志物3倍上限CABG术标志物5倍上限ECG/影像/冠造有AMI的病理学发现,心肌缺血症状 新缺血ECG（ST-T/LBBB） 新Q波影像(丧失/室壁运动异常)冠脉造影或者尸检证实有血栓,急性冠脉综合征(ACS),区分不同的ACS类型具有重要的临床意
17、义，它决定了干预治疗的类型和强度。,cTnI阳性=心肌梗死=有临床症状,？,cTn 上升是心肌损伤特有的，不是冠状动脉疾病特有的，可能在没有发生ACS 情况下上升。,没有ACS时引起cTn上升的原因,？,cTnI 假阳性分析,样本自身因素：类风湿因子（RF）、嗜异性抗体及自身抗体等。样本处理时，残留的纤维蛋白会引起假阳性。1%健康者cTnI升高质控不严：在没有发生ACS的情况下，很多潜在疾病会导致医学性假阳性结果,其中包括高血压、过度紧张、心律不齐、糖尿病、甲状腺机能不足、心肌炎、肺栓塞、慢性肌炎症、败血症、肾功能衰竭、接受血透析患者、药物中毒、癌症化疗引起的心脏中毒病人等。,样本发生溶血时，
18、cTnI值可能上升或下降，建议弃用溶血的样本,非冠心病的其他疾病也影响cTnI检测,cTnI 假阴性分析,检测时间过早：第一次检测可能出现阴性（心梗出现4-8h后cTnI才能显著升高）样本因素干扰：肌钙自身抗体、血红蛋白、甘油三酯、胆红素过高,解决方法：对多数疑似ACS患者，入院即刻和入院69小时后连续采血检测；如果前面两次的检测结果都正常，而临床上强烈怀疑心肌梗死，则在入院后12-24小时再检测一次用于确诊；,肌钙蛋白指导临床治疗的推荐,肌钙蛋白阳性和心肌梗死分型,肌钙蛋白水平升高的临床分布概念模型,心肌细胞所受容量负荷和压力负荷,BNP与NT-proBNP,BNP的应用价值,对急性呼吸困难
19、患者进行急性心力衰竭的诊断或者排除对进行心力衰竭住院患者监视病情变化和指导治疗对慢性心力衰竭患者的病情进行监测与治疗对稳定或者不稳定冠心病的监测与评估,急性HF的诊断流程,国内外权威共识声明及指南文献均推荐使用B型利钠肽对心衰进行诊断和治疗评估： 慢性心力衰竭诊断治疗指南（2007年中国） NT-PROBNP 国际专家共识（2008年）欧洲急慢性心力衰竭诊断治疗指南（2008年）ACC/AHA心衰诊断指南（2009年） 急性心力衰竭诊断和治疗指南（2010年中国）NT-PROBNP临床应用中国专家共识（2011年）,急性HF的诊断流程（2008年欧洲心衰指南）,呼吸困难病因,NT-proBNP
20、评价急性呼吸困难患者的截定点,病史，体格检查，胸片，NT-proBNP检测,心肌疾病(如心肌炎等)心律不齐肾衰竭急性冠脉综合症ACS中风肺栓塞PE慢性肺病贫血糖尿病危重疾病等,NT-proBNP假阳性,没有发生HF时NT-proBNP水平上升,NT-proBNP假阴性,急性肺水肿、急性二尖瓣关闭不全或二尖瓣狭窄者，可能在发病后1-3小时内均不显示NT-proBNP升高； 在一些突然出现HF症状（1h）的患者中， NT-proBNP也可能保持相对较低的水平。,D-Dimer,肺栓塞、脑梗死和深静脉栓塞指标检测,定义纤维蛋白单体与凝血酶激活因子交联后的交联纤维蛋白，再经纤溶酶水解所产生的一种终末降
21、解产物，是特异性的纤溶过程标记物之一。, 只要机体血管内有活化的血栓形成以及纤维溶解活动，导致继发性纤维蛋白溶解功能亢进，D-二聚体就会升高。,自行聚合,凝血酶激活因子交联,交联纤维蛋白,体内发生凝血DIC，深静脉血栓等,凝血酶作用于纤维蛋白,纤维蛋白,链上裂解出FPB，生成纤维蛋白,D-二聚体,纤溶酶,链上裂解出FPA，生成纤维蛋白I,D二聚体片段,静脉血栓栓塞（VTE）是一种常见的病症，在发达国家，大约有 400 万人患有静脉血栓症。临床表现为深部静脉血栓（DVT）形成以及它的主要的并发症肺栓塞（PE）。,深部静脉血栓形成（DVT）主要由下肢大静脉的血凝块（血栓）的形成引起，并可能导致部分
22、的或者完全的循环阻滞。,深部静脉血栓,肺栓塞PE是DVT主要的严重呼吸系统并发症，主要由迁移到肺循环中的血凝块引起。,肺栓塞,50%的具有DVT病史患者被检测出无症状PE,70%的确认了PE症状的患者被发现有无症状的静脉血栓形成,欧洲心脏病学会（ESC）急性肺动脉栓塞诊断和治疗指南,临床应用,深部静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的排除性诊断；弥漫性血管内凝血（DIC）的诊断；溶栓治疗的监测脑梗死的诊断及预后判断；ACS的辅助诊断；肝脏疾病的辅助诊断及预后判断；恶性肿瘤的辅助诊断、预后判断及疗效观察；妊娠高血压综合征高凝状态的诊断及检测；外科手术患者的预后判定；,D二聚体假阳性,治疗后会出现突然增高，但会降低。孕妇,高凝状态。年龄大、肿瘤、动脉疾病、肝脏疾病、感染性炎症。D-Dimer在脑梗死患者发病后逐渐增高，至第2周时达到峰值，在数周内仍保持高水平，然后逐渐下降。,总结,任何生物标记物都不会是组织及器官的唯一对应关系。任何的生物标记物都有一定的敏感性及特异性。任何的生物标记物检测方法均有一定假阳性及假阴性。使用任何的生物标记物都需要结合临床考虑。,想单独依靠生物标记物就判断患者受损或者病变的器官是不理性的。More is Less,
