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1、抗肿瘤药-金属铂配合物,中国科学院,20世纪60年代，Rosenberg等人在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现铂电极的电解产物可以抑制大肠杆菌的细胞分裂。 继续研究发现在其中起作用的就是顺铂，活体实验更证实顺铂有抗肿瘤活性,至此开辟了铂配合物以及其他金属配合物抗肿瘤研究的新领域。,发现史,目前,铂类抗癌药物已成为癌症化疗中不可缺少的药物.1995年世界卫生组织对世界上近100种抗癌药物进行了评价,顺铂的疗效、市场等综合评价位居第2位.,Barnett Rosenberg （1926-2009）,铂类抗癌药物发展进程,目前已上市的铂配合物抗肿瘤药大致经历了3代.,第一代铂类抗癌药顺铂 (C
2、isplatin, DCCP),最早用于临床的铂配合物是顺铂。 化学名：顺式-二氯二氨合铂,性质：棕黄色粉末、微溶于水，水溶液中不稳定。用法：静脉注射、动脉注射、胸腹腔注射。适应症：卵巢癌、睾丸癌、鼻咽癌、膀胱癌、肺癌、头颈部癌、淋巴肉瘤等。是肿瘤临床治疗所使用的三种最主要药物之一。不良反应：主要为消化道反应、肾毒性、骨髓抑制及神经毒等其它反应。,抗癌作用机理,第一代铂类抗癌药顺铂 (Cisplatin, DCCP),顺铂属细胞周期非特异性药物，依靠影响DNA结构和功能，杀伤肿瘤细胞，类似于烷化剂的作用。,第二代铂类抗癌药卡铂 (Carboplatin, CBP),化学名：顺-1, 1-环丁烷
3、二羧酸二氨合铂,性质：白色粉末、溶于水，化学性质稳定。用法：静脉注射、胸腹腔注射。适应症：主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等。可替代顺铂用于某些肿瘤的治疗。不良反应：主要为骨髓抑制，另有神经毒性、耳毒性、脱发及头晕等不良反应，毒副作用小于顺铂。,抗癌作用机理 与顺铂相同,同属细胞周期非特异性药物。主要通过引起DNA链间及链内交联，破坏DNA分子结构与功能而产生细胞毒作用。 由于作用机理相同，卡铂与顺铂具有交叉耐药性(交叉度达90% )。,第二代铂类抗癌药卡铂 (Carboplatin, CBP),第二代铂类抗癌药卡铂 (Carboplatin, CBP),卡铂的特点有： 化学稳
4、定性好，水中溶解度是顺铂的16倍; 毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制； 作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于一些癌症的治疗; 与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。 从上面的特点可以看出：卡铂毒副作用小，疗效却与顺铂差不多。,第三代铂类抗癌药 奥沙利铂 (Oxaliplatin，L-OHP),化学名：草酸合（反式-(-)-1,2-环己二胺）铂,为了克服顺铂和卡铂的交叉耐药性，提高其药效，降低其毒副作用，因此研制了第3代铂抗癌药物。,性质：呈白色或类白色冻干疏松块状物、溶于水，化学性质十分稳定。用法：静脉注射。适应症：常用于转移性结直肠癌治疗，或辅助治疗原发性肿瘤完全
5、切除后三期结肠癌。不良反应：胃肠道反应、神经系统反应、血液性毒性，几乎无肾毒性。,抗癌作用机理 机理仍不明确，作用靶点仍为DNA，通过破坏DNA的结构和功能，产生细胞毒作用。 虽作用机制与顺铂类似，但由于反式环己二胺配体较强的空间位阻作用，表现出更强的DNA合成抑制作用，与顺铂无交叉耐药性。,第三代铂类抗癌药 奥沙利铂 (Oxaliplatin，L-OHP),奥沙利铂的优点： 与顺铂和卡铂相比，具有毒副作用低、口服吸收活性较好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。,水溶性、化学稳定性逐渐增强毒副作用、交叉耐药性逐步改善,三代铂类抗癌药物比较,铂类抗癌药物构效关系,近年来对铂配合物的研究已经不再
6、拘泥于上诉经典的构效关系。阳离子型、反式构型、多核铂配合物被研究用于抗肿瘤治疗。,寻求高效、低毒的抗癌药物是未来药物发展的整体趋势。 顺铂等金属抗癌药物毒副作用大的重要原因是由于其对肿瘤组织的选择性不高。提高药物选择性的一种方式是使药物仅在肿瘤组织或肿瘤细胞中表现出药物活性。这是未来金属抗癌药物发展的一个重要方向。光活化化疗药物就是基于这一策略的新型药物体系。,展望-光活化化疗,前药（光活化化疗药物）,化疗药物,hv,可以通过控制光照区域，实现对肿瘤组织的选择性。,推荐阅读：王夔院士 顺铂多学科探索的成果 （大学化学，1989,(5)57-60）,结语,顺铂发现历史带给我们今天的科学研究不少重要的启示。,
