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1、结核病化学疗法,中国疾控中心结核病预防控制中心姜世闻2006年8月10日 浙江 宁波,结核病的干预措施- Hans L Rieder,化疗（病人发现）BCG 接种未感染者的预防性治疗(Prophylactic treatment)已感染者的预防性化疗(Preventive chemotherapy),结核病治疗的历史,疗养时代金、砜制剂时代萎陷疗法时代化疗时代,疗养阶段（20世纪20年代-50年代）,指导疗养的16字方针是：完全休息、加强营养、新鲜空气和充足阳光。其治愈率在25%,而死亡率（4年达66%）和复发率（5年达36。4%）都很高,但是起到了一定的隔离作用。1950年美国建立了800个
2、疗养院,设有床位70000张。,Zrcher Hhenklinik Wald, Switzerland,Children with Tuberculosis at Springfield House Open Air School, Clapham Common, London, United Kingdom, November 1932,Jacobson C. Lancet 2001;358:340Photo: Hutton Getty,金、砜制剂阶段（20世纪20年代）,其主要的制剂是硫代硫酸金钾、硫代硫酸金钠、苯丙氨和苯丙砜。但由于治疗剂量=中毒剂量而没能得以应用,萎陷治疗阶段（20世纪
3、30-50年代）,除疗养外,加用人工气胸、人工气腹等萎陷疗法,其疗效可达40%,但仍不能杀死结核菌,复发率仍很高。随着化学疗法的进展萎陷疗法停止使用。,化疗时代（1944年-现在）,1944年SM 、1946年PAS（1902年发现）和1952年INH（1912年发现）应用于结核病的治疗,从而开创了结核病治疗的新纪元。,结核病化疗的重大进展,（一） 1944年发现SM,使得100%死亡的结脑、喉结核、肠结核、粟粒结核的病死率大大降低,但由于单一用药很快产生耐药性。（二） 1949年发现PAS与SM的合用,可阻止和延缓耐药性的产生,从此开始联合用药,并作为结核病化疗的基本原则之一。,（三） 19
4、52年发现INH具有很强的杀结核菌的作用,它具有疗效高、毒性低、价格便宜和用药方便等优点,一直是结核病化疗必不可少的药物,同时为化学预防结核病创造了有利的条件。（四） 1956年Fox在印度的马德拉斯研究证明,不住院化疗与住院化疗疗效和接触者感染方面相同,从此确立了不住院化疗的方法。,（五） 50年代中期发现,治疗的效果与短期药物高的高峰血浓度有关,一次给药（顿服）可在短期内达到高的高峰血浓度,提高治疗效果,同时减少服药次数,提高了规则治疗率。（六） 1961年发现了EMB,虽是抑菌药,但给联合用药奠定了基础。（七） 1964年证实,间歇给药与每日给药疗效相仿,同时又大大地减少了服药次数、减少
5、了副作用、节约了经费。,（八） 1966年合成了RFP, RFP的应用给结核病的化疗带来了革命性的变革,有人形容RFP给结核病人增加了一把手术刀。（九） 1972年Fox发现应用以RFP为主的短程化疗方案,使疗程缩短至6-9个月。（十） 80年代,从新认识到PZA在短化中的灭菌作用,使得短化方案更加完善。,（十一） 80年代提出固定剂量复合制剂（Fixed-dose combination，FDC）,简称复合制剂,是指数种不同的药物按一定的剂量配方混合制成的胶囊或片剂。其优点是防止单一用药、处方简单、减少服药片数、提高服药率。（十二） 90年代提出了耐多药结核病(MDR-TB）, MDR-TB
6、的出现给结核病的化疗又增加了新的难度。（十三）90年代新药的出现,给结核病的化疗增加了活力,利福类新药像利福喷丁、利福布丁等；氟喹诺酮类药像氧氟沙星、左氟沙星等；卡那霉素类像丁胺卡那霉素；帕司烟肼类像力克肺疾等；-内酰胺类像阿莫西林-克拉维酸等；新大环内酯类；吩嗪类等新药,对复治耐药病人的治疗创造了有利条件。,（十四） DOT、DOTS 90年代提出了DOT、DOTS新的概念。DOT又称直接面视下治疗（Directly Observed Treatment）是管理病人用药的方法,确保病人的规则治疗,减少耐药的发生。而DOTS 的概念是直接面视下的短程化疗（Directly Observed T
7、reatment Short-course）,它除含有管理病人服药以外,还代表现代控制结核病的策略。DOTS的构成有5个要素：政府的承诺、发现病人、短化方案+DOT、药物供应和登记报告评价系统。最近，在DOTS基础上产生了遏制结核病策略(STOP TB Strategy, STS) ,有6要素构成。,化疗与病人发现的关系及在NTP中的作用,病人发现为0，治愈率为100%，总效果为0；病人发现为100%，治愈率为0，总效果为0；病人发现和治愈率为100%，总效果为100%。NTP中所有的活动主要为病例发现/化疗服务，这一策略是NTP的核心策略。,化学疗法的概念,采用抗结核药物（仅指化学制剂或生物
8、制剂）对机体内结核杆菌起杀菌、灭菌或抑菌作用，达到治愈结核病的目的。,化学疗法的目的,采用抗结核的化疗，彻底治愈肺结核病人，使其失去传染性，从而减少或消除结核菌的传播，减少感染，减少发病，最终达到控制结核病的目的。因此结核病的化学疗法是现代结核病控制策略的核心，是防治结核病最有效的措施。,抗结核药物的包装种类,一、散装药品,板式药品,即病人每次顿服的多种抗结核药物的片剂或胶囊，按规定方案和一定剂量压制在同一泡眼状聚乙烯(或其他材料)薄膜板上 。优点：联合用药、避免用错剂量缺点：不以调整药物种类和剂量,抗结核复合制剂,数种不同药物按照一定的剂量配方，混合制成一种复合制剂，其剂型可为片剂或胶囊。(
9、异福酰胺）优点：高效毒副反应较小增加病人信任感提高顺从性减少药品配伍差错便于管理,抗结核药物的分类,按照效果、毒副反应和价格等分成一线药物和二线药物;按照血液中药物的浓度达到最低抑菌浓度的10倍分为杀菌和抑菌;按照Mitchison的功能理论分为早期杀菌、预防耐药和灭菌药物.,抗结核药物的功能分类,预防耐药 单用和联用的选择性耐药,耐药菌的百分比,SM和PAS的单用和联用的耐药发生率,耐药菌的百分比,治疗天数,敏感菌株采用INH SM和PAS的痰菌阳性率,百分比,治疗月份,EMB代替PAS的痰菌阴转率,阳性 百分比,治疗月份,RFP代替SM的痰菌阴转率,治疗月份,阳性 百分比,阳性 百分比,治
10、疗月份,SM在初始阶段的作用（TH方案）,间歇化疗作用,阳性 百分比,治疗月份,采用DOT后的效果,MDR-TB,原发耐药,获得性耐药,每十万人口的例数,登记年,600mg利福平和利福喷丁 的血浆药物活性,时间（小时）,血清浓度,抗结核药物对结核菌的作用方式,这类药物包括：SM、KM 、VM、CPM等。这些药物进入结核菌体后,可以作为蛋白质“装配机”的核糖体（核蛋白核）结合,使其结构发生变化,从而引起tRNA在翻译mRNA密码时出现错误,将不该配对的氨基酸带入,使在增长的钛连中渗入一些错误的氨基酸,结果合成无功能蛋白质,而呈杀菌作用。,（一）抑制蛋白质的合成,（二）阻碍核糖核酸（RNA）的合成
11、,RFP的作用属于此类。菌体内核糖核酸的合成依赖脱氧核糖核酸（DNA）和（RNA）聚合酶的作用。而RFP与RNA聚合酶的亚基结合,形成稳定的化合物,干扰三磷酸核苷酸的首次合成,从而阻碍核糖核酸的合成。氟喹诺酮类通过抑制细菌旋转酶而使DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡,本药可直接抑制分支菌酸代谢而起作用,由于机制不同,与原抗结核药物无交叉耐药。,（三） 阻碍细胞壁的合成,环丝氨酸阻碍细胞壁的粘多肽合成,使细胞抗渗力减弱。由于细菌内部渗透压很高,水分不断渗入,导致细菌溶解死亡。,（四） 干扰细菌的代谢,INH、PAS、EMB等属于此类。它们分别夺取或取代细菌正常生活中所必须的物质,影响酶的活
12、性,干扰代谢过程,妨碍细菌的新陈代谢。,结核病化疗的生物学机理,（一） 细菌学方面的因素,1、 结核菌代谢状态 结核菌的代谢状态对于化疗效果有极为重要的影响。当结核菌新陈代谢活跃,几乎所有的抗结核药物均可发挥杀菌或抑菌作用,当结核菌代谢缓慢时杀菌的作用即相应减低,细菌处于静止状态抗结核药物几乎不起作用。,A群：快速繁殖菌 B群：间断繁殖菌 C群：慢速繁殖菌 D群：完全休眠菌结核菌代谢状态,A群,RFP,PZA,B群,C群,D群,A菌群 即快速繁殖菌群,大多数药物均能杀灭或抑制生长。杀菌力依次为 INHRFPSMPZA。因此,强化期要采用联合用药,避免获得耐药菌的产生。,B菌群 即间断繁殖菌,此
13、菌群大部分代谢低下或半静止状态,但可短时间（约1小时）发生短暂生长。在繁殖时,杀菌作用最佳的药物是RFP,1小时就可发挥杀菌作用,INH12小时才能有杀菌作用。,C菌群 即慢速繁殖菌,此菌群繁殖缓慢,代谢低下。多存在于巨噬细胞内或缺氧的环境中。PZA对此菌有特殊的灭菌作用，INH次之，SM 无作用。,D 菌群 即完全休眠菌,完全处于静止休眠状态,药物无作用,只有靠机体的免疫功能控制。最近报告RFP对此菌有效。,B、C菌群也称“顽固菌”、 “残存菌”或“复发菌群”（Persisters）,一个好的化疗方案必须包括两类药物,即对A菌群起作用,称杀菌作用；又对B、C菌群起作用,称灭菌作用。这也是两阶
14、段治疗的理论基础。,2、 结核菌的数量,结核菌的数量因病变的部位和性质不同其差异很大。肺内病变菌量大,肺外病变菌量小；渗出病变菌量小,干酪病变菌量大。 在野生菌群中,含有少量的自然耐药菌。菌群的数量越大,自然耐药菌也越多。用药不合理时,敏感菌被杀死,自然耐药菌繁殖,既出现了“下降上升”现象,导致化疗失败。,3不同病变部位的结核菌,结核菌进入机体后,首先被巨噬细胞吞噬并在细胞内生长,当病变干酪坏死时,结核菌被释放到细胞外。因此,Grosset把结核病变的结核菌分为两群：,细胞外菌群： 位于干酪灶、结核结节和空洞内,细胞外菌群使痰菌阳性。化疗后痰菌阴转,是药物杀灭细胞外菌群的标志。,细胞内菌群：
15、巨噬细胞内菌群处于酸性与低氧环境,代谢繁殖非常缓慢,化疗时间短或药物不强,这部分菌可以顽固地生长,成为化疗后复发的病原菌。化疗后不复发是药物杀灭细胞内菌群的标志。,INH和RFP 对细胞内外两种菌群都有杀灭作用,SM和KM仅对细胞外菌群有杀菌作用,PZA对细胞内菌群有独特的杀菌作用。,（二）药理学因素,1药物浓度 抗结核药物的疗效还取决于它在血清中的浓度。平均血清浓度与该药最低抑菌浓度（MIC）的比值越高,药效越大。常规情况下,该比值在10倍以上才起杀菌作用,低于10倍以下起抑菌作用。INH和RFP在细胞内外均能达到10倍以上,而SM仅在细胞外、PZA仅在细胞内达到10倍以上。,2药物渗透力
16、药物能否渗入各种组织膜（生物膜）与其渗透力大小有关。INH、RFP和PZA的渗透力大,能够渗入各种生物膜,如血脑屏障、细胞膜和巨噬细胞。SM和EMB只能部分通过发炎的血脑屏障。,（三） 机体方面的因素,1乙酰化的影响 多种抗结核药物都要在体内进行乙酰化,乙酰化后的药物失去作用。乙酰化的速度因人而异与种族和遗传有关。我国北京1979年报道,快型占65.5%,中间型占13.5%,慢型占21%。每日和周二次用药影响不大,快型不宜采用周一次用药。另外,慢速乙酰化者的周围神经炎发生率比快型高5-6倍。,2机体的免疫状态,免疫功能低下的机体易发生活动性肺结核,免疫功能缺损及结素阴性的肺结核病人排菌量大、病
17、变范围广。机体的免疫状态影响着治疗的效果。老年人、营养低下、合并糖尿病、尘肺及爱滋病患者的疗效差,都与机体的免疫状态有关。,抗结核药使用及治疗方法的理论基础,（一） 两阶段治疗 根据结核菌代谢的理论分两阶段治疗。一是强化期治疗,主要是杀死A菌群,同时还可杀死B、C菌群。一般时间为2-3个月,必须采用2种以上的杀菌药,如INH+RFP+PZA+SM（或EMB）。二是巩固期治疗,必须有足够的时间杀死B、C菌群。一般时间为4-7个月（应用RFP）,以2-3种药物为宜,最好应用INH和RFP。,（二） 一次用药（顿服法） 顿服法主要是依据于短期内高的高峰血浓度的理论。,（三） 间歇用药 主要是依据结核
18、菌的延缓生长期的理论。当结核菌接触4-24小时抗结核药物后,在一定时间内出现抑制,这一段时间称谓“延缓生长期”各种药物的延缓生长期不同,表3 各种抗结核药物在试管内对结核菌的延缓生长时间,（四） 短程化疗 短程化疗的主要是依据菌群代谢的理论,缩短疗程主要是杀灭B、C菌群,RFP和PZA能够杀灭此类菌群而可以缩短疗程。,（五） 不住院化疗,Fox在印度的马德拉斯进行了不住院化疗试验,其结果证实住院与不住院的效果在痰菌阴转率和接触者感染率方面无显著差异,细菌学稳定一年后的复发率,第二年化疗 治疗地点 一年稳定数 第二年复发 第3-5年复发 复发合计 复发率（%） 无不住院2922414住院3231
19、412INH1-2年不住院280000住院373038合计不住院572247住院6961710,间歇化疗的实例,儿童结核病的间歇化疗,研究地点：南非西开普地区（2000年）,小于6个月婴儿的间歇化疗（1985-1995年）土耳其,15例婴儿病人年龄：4.681.07月；男女比例：2：1；诊断前有症状时间： 59.335.7天；93.3%咳嗽，80%肝肿大，66.6%发烧，46.6%营养低下；8例浸润性病变，2例浸润+淋巴腺，3例纵隔淋巴腺，1例耳部结核；4例培养阳性，1例组织学证实，14例结素大于10；,治疗方案：6例病人采用15天HRS/8月H2R2，9例病人采用15天HR/8月H2R2 ；
20、结果：14例病人规律治疗完成疗程，1例病人法鲁氏四联症6个月死亡；治疗后15-30天14例病人临床症状改善，体重增加，咳嗽减轻，发烧消退；X线片在治疗后6个月病变全部消失，只有1例粟粒结核在后期出现钙化；没有1例出现严重的不良反应，3例出现中度的转氨酶升高，在减少R的剂量5mg/kg7-10天后正常；随访3.62.8年没有复发的病例。,南非15岁以上肺结核间歇化疗（1970-1980年）,间歇化疗的效果（王福生等，广东）,复治病人2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3方案的效果（河北，张联英等）,卫V项目化疗方案:,初治涂阳(包括伴有空洞或粟粒性病变的新发现的涂阴病人)： 2H3R3Z3S3或
21、E3/4H3R3 (首选链霉素）复治涂阳： 2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3,卫V项目初治涂阳病人疗程结束时转归,初治涂阳病人治愈率各省之间的差异不大，在94.6%-98.28%之间；完成治疗率在0.1%-2.4%之间；病死率在0.6%-2.0%之间；失败率在0.5%-1.5%之间； 丢失率在0.1%-1.6%之间。,卫V项目复治涂阳病人疗程结束时转归,完成治疗率在0.3%-3.9%之间；病死率在1.5%-3.2%之间；失败率在2.3%-5.9%之间；丢失率在0.1-2.8%之间。,各省复治涂阳病人治愈率的差异较大，在84.1%-94.4%之间。,结核病防治规划化疗方案,初治涂阳方案：初治涂阳肺结核(含初治涂阴有空洞或粟粒性肺结核病人)，采用此方案化疗。 2H3R3Z3E3/4H3R3复治涂阳： 2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3,新涂阳病人治疗转归,复治涂阳病人治疗转归（%）,谢谢！,
