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1、,靶向药物治疗与护理,1,主要内容,2,靶向药物治疗的概念,在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子或一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不波及肿瘤周围正常组织细胞，又称生物导弹。,3,靶向药物治疗的特点,特异性作用于肿瘤细胞，而不作用或很少作用正常细胞。能使药物浓聚于靶器官、靶组织疗效高，毒性小,4,靶向药物的分类,根据药物分子的性质，分为：大分子抗体类药物：利妥昔单抗、曲妥珠单抗小分子化合物类药物 单靶点小分子化合物：吉非替尼、厄洛替尼 多靶点小分子化合物：索拉非尼、舒尼替尼
2、,5,6,抗-CD20单抗,利妥昔单抗（Rituximab）商品名：美罗华（Mabthera）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）1997年11月26日上市第1个应用于肿瘤的靶向治疗药物适应证：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。 CD20 阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。,7,用法用量,成人单药治疗，推荐剂量为375mg/m2，静脉给药，每周1次，共4次。配制：美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓
3、度为1mg/ml 。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。 初次滴注：推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。,8,用药注意事项,治疗后最常见的不良反应是输注相关反应，首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。其次常见的是原有的心脏病
4、，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。治疗前静脉给予糖皮质激素预处理开始滴注前30到60分钟应预先使用止痛剂和抗组胺药。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，那么还应该预先使用糖皮质激素。对中性白细胞数少于1.5 x 109/L和/或血小板数少于75 x 109/L的病人，使用该药要谨慎，因为这类病人的临床用药经验有限。在本药治疗期间，应注意定期观察全血细胞数，包括血小板数 。,9,适应证：1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌 ；3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。,曲妥珠单抗
5、（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）,抗HER2的单克隆抗体,10,HER家族共有4个成员，即HER1、HER2、HER3、HER4，都是型酪氨酸激酶受体，通过一系列信号转导，参与细胞的生长、活化和增殖过程,HER家族,11,HER2 基因,HER2信使RNA,HER2蛋白,HER2 基因,HER2信使RNA,HER2蛋白,HER2正常表达 细胞(HER2) (2万个受体）,HER2过表达的细胞(HER2+)(100200万个受体）,HER2与乳腺癌,12,用法用量,储存：2-8 度，溶液保存28天初次负
6、荷剂量 ：建议本品的初次负荷量为4mg/kg，静脉输注90分钟以上。维持剂量 ：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。乳腺癌辅助治疗：在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为8mg/kg初始负荷量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。,13,用药注意事项（1）,初治疗前检测HER-2是否过度表达。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用灭菌注射用水溶解配制本药，配制后的浓度为21mg/ml，使用时再用生理盐水稀释。灭菌注射水中含有苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁
7、以下的儿童有毒性。本品不能用于静脉注射。,14,用药注意事项（2）,用药中出现左心功能不全时应停药。曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重，特别在与蒽环类药物和环磷酰胺合用时，但大多数治疗后症状好转。治疗药物通常包括利尿药，强心苷类药和或ACEI类。在10的患者中可出现急性超敏性反应，包括寒战和/或发热等的症候群，很少需停用，抗组胺药、抗炎药物及皮质激素类药物可预防。,15,适应证： （1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌 ，或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌。 （2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放
8、疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。 （3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。,1.西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225）商品名：爱必妥（Erbitux）生产商：德国默克（Merck）,抗EGFR的单克隆抗体,西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物,16,用法用量,推荐起始剂量为400mg/m2，滴注时间120分钟，滴速应控制在5ml/min以内。维持剂量为一周250mg/m2，滴注时间不少于60分钟。首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。使用前勿振荡、稀释。,17,用药注意事项,本药不得静脉
9、推注，不得振荡或稀释。输液必须使用0.2um或0.22um微孔径过滤器进行过滤。输注结束时必须用0.9%氯化钠注射液冲洗输液管路此类患者用药期间应注意避光。最常见的不良反应是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。轻至中度皮肤毒性反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。 在接受爱必妥单药治疗和爱必妥与伊立替康联合治疗的患者中，分别为5%和10%的患者因不良反应退出。,18,EGFR,表皮生长因子受体Ep
10、idermal Growth Factor Receptor，EGFR是一种跨膜糖蛋白关键结构： 胞内区酪氨酸激酶区,19,EGFR与细胞增殖,当配体与EGFR细胞外区结合后，激活胞内区域酪氨酸激酶活性，通过多种转导途径将信号传递到细胞核内，从而促进细胞增殖，血管生成、转移和抑制细胞凋亡,20,肿瘤的EGFR表达情况,EGFR高表达通常与以下有关：浸润、 转移、分期晚、预后差、对化放疗及内分泌治疗抗拒,21,靶向EGFR的药物,酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）能抑制酪氨酸激酶活性的化合物控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长 抗EGFR单克隆
11、抗体与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡,22,在体内外均可强烈抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制ABL的表达和BCR-ABL细胞的增殖，使正常造血细胞得以获释恢复增殖。适应证：慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或-干扰素治疗失败后的慢性期患者。 用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。,伊马替尼（Imatinib Mesylate） 商品名：格列卫（Gleevec） 生产商：瑞士诺华公司（Novart
12、is）,小分子酪氨酸激酶抑制剂,23,用法用量,开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日。对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服。宜在进餐时服药，只要有效，就应持续服用。,24,用药注意事项,最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（5060%），呕吐，腹泻、肌痛及肌痉挛.大约有1-2%的患者发生严重水潴留，建议定期监测体重。水潴留可以加重或导致心衰，对这些患者用本药要谨慎。开始治疗前应检查肝功能，随后每月查1次。有肝功损害者慎用本药。伊马替尼治疗
13、第1个月宜每周查1次全血象，第2个月每2周查1次，以后每23个月查1次。胃肠道出血和肿瘤内出血：治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。,25,与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路适应证： 非小细胞肺癌 东方人、女性、腺癌、不吸烟者疗效较好,吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）,小分子酪氨酸激酶抑制剂,26,总反应率（%）,47.3%,23.5%,Mok TS. N Engl J Med. 2009, 361(10):947-57,吉非替尼治
14、疗非小细胞肺癌,EGFR突变型,EGFR野生型,27,用法用量,本品的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，空腹或与食物同服。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，随后恢复每天250mg的剂量。,28,用药注意事项,升高胃pH值的药物：明显持续升高胃pH至5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47，这可能降低吉非替尼疗效。最常见（发生率20%以上）的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可
15、逆性的。,29,是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的EGFR-TKI，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳适应证： 用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。 联合吉西他滨治疗进展性胰腺癌。,厄洛替尼（Erlotinib, OSI-774）商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 F.Hoffmann-La Roche,小分子酪氨酸激酶抑制剂,30,厄洛替尼治疗非小细胞肺癌,与安慰剂相比，厄洛替尼在生存期上有优势对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效受食物动力学影响：厄洛替尼口服后大约60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎100%,31,用
16、法用量,单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停治疗进行诊断评估。如果确诊是间质性肺病，则应停用，并给予适当的治疗，如果必须减量，应该每次减少50mg。,32,用药注意事项,最常见的不良反应是皮疹和腹泻，皮疹的中位出现时间是8天，腹泻中位出现时间为12天。患者发生中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并采取适当的治疗措施。其他的不良反应有：食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳
17、嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎等。,33,重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），结合并中和血管内皮生长因子的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用适应证： 与氟尿嘧啶联合治疗转移性结直肠癌； 与紫杉醇、多西他赛联合一线治疗转移性乳腺癌； 与含铂化疗方案联用一线治疗不可切除的晚期、转移性或复发性 非小细胞肺癌（鳞型除外）； 与干扰素-2一线治疗晚期和/或转移性肾细胞癌。,贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀、安维汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 （F.Hoffmann-La Roche）,抗VEGFR的单克隆抗体,34,血管生成是肿瘤生长的
18、基本因素,贝伐单抗作用机制（1）,35,贝伐单抗作用机制（2）,36,用法用量,仅供静脉内使用. 每2周静脉滴注1次直至疾病进展。按5mg/kg的剂量抽取所需的安维汀，稀释到总体积为100mL的0.9%氯化钠注射液。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。使用前，应肉眼观察有无颗粒物质和变色。稀释后的安维汀溶液应在2-8环境中保存，最长可达8小时。安维汀不能使用糖溶液配制或与糖溶液混合。不能静脉推注或快速注射，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。
19、,37,用药注意事项,最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。如果出现严重岀血，需长期停用安维汀。如果出现胃肠道穿孔和伤口开裂，需永久停用安维汀。最常见的不良反应为：无力、疼痛、高血压、腹泻、 白细胞减少。贝伐单抗应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。贝伐单抗需用100ml 生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。,38,内皮抑素（rh-endostatin，YH-16）商品名：恩度（Endostar）生产商：中国江苏先声药业公司,抑制肿瘤血管生成药物,抑制内皮细胞迁移，从而抑制肿瘤新生血管的生成,对照组,恩度组,39,用法用量,恩度的给药方式为静脉给药
20、，使用前加入250500ml生理盐水中，匀速静脉滴注34小时。与NP化疗方案联合给药时，通常在治疗周期的第114日，连续给药14天，每天给药一次，每次7.5 mg/m2。停药一周后再继续下一周期治疗。一般治疗期可进行24个周期。如若患者能够耐受的情况下，临床推荐医师可考虑适当延长使用恩度的用药时间。,40,用药注意事项,在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。心脏不良反应，表现为用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，有严重心脏病或病史者应慎用，使用过程中应定期进行心电检测。过敏反应表现为全身斑丘疹，伴瘙痒。此不良反应为
21、可逆，暂停使用药物后可缓解。,41,硼替佐米是26S蛋白酶体可逆性抑制剂,硼替佐米（Bortezomib，PS 341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制,泛素-蛋白酶体抑制剂,适应证： 本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近一次治疗中病情还在进展。本品的有效性基于它的有效率。,42,用法用量,每瓶含有3.5mg硼替佐米的无菌冻干粉末。本品须用3.5ml生理盐水完全溶解后在3-5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。成人推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m
22、2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天(即从第12至第21天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时 。最常见不良反应：胃肠道症状、周围神经病变、疲劳、血小板减少。,43,用药注意事项,1、剂量要准确：需用3.5ml生理盐水完全溶解后浓度为1mg/ml。因药物较昂贵，药物在配置、抽取过程中要抽取精确，以保证治疗效果。为减少患者的经济负担、不浪费药物，患者常需要23人联合应用药物。2、选择合适的血管：因药物需配置后在35s内快速静脉注射给药，注射该药物前后使用生理盐水冲洗。选择粗、直、富有弹性的血管，防止药物外渗可引起局部红肿疼痛。3、用药期间应进食清淡营
23、养丰富易消化的食物，多饮水，多进食蔬菜和水果；要注意四肢保暖，勿接触冷水等。4、血小板减少嘱患者减少活动，防止碰伤。应用止血药物，当血小板数量低于20109/L时，遵医嘱输注血小板。密切观察有无出血倾向。5、对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。,44,索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006）商品名：多吉美（Nexevar） 生产商：德国拜耳（Bayer）,抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶适应证：临床用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌及远处转移的原发肝细胞癌。,多靶点抑制剂,45,用法用量,口服，以一杯温开水吞服。
24、推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（20.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。,46,用药注意事项（1）,最常见的不良反应包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在索拉非尼治疗的前6周内每周检测一次血压。注意出血的危险:由于索拉非尼可增加患者出血的风险，因此，同时合用华法林治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血（如胃肠道出血）倾向的患者应慎用索拉非尼。骨髓抑制（如中性粒细胞减少和血小板减少）：即往进行过骨髓抑制治疗（包括放疗和化疗）的患者在应用索拉非尼时应谨慎。,47,活动性感染（包括真菌感染
25、或病毒感染）患者在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或有其他病毒感染即往史的患者，在进行化疗后，其感染有可能复发。索拉非尼可能诱发血小板减少，在服用索拉非尼期间，患者不宜进行肌肉注射，患者容易出现出血、碰伤或血肿等情况。对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。,用药注意事项（2）,48,常见不良反应过敏反应皮肤反应心血管反应胃肠道反应血液毒性少见不良反应：血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔、免疫抑制、肝脏毒性、肺毒性,靶向药物不良反应,49,靶向药物的过敏反应,多见于单克隆抗体类靶向治疗药物常规首次应用前应给予抗组织胺处理用药过程中控制滴速减缓给药或停
26、药并给予支持治疗，可缓解症状,50,多见于作用于EGF的药物，如易瑞沙、特罗凯、爱必妥皮疹程度与患者预后具有相关性大多数患者出现痤疮样的滤泡疹，主要分布于躯干、面部、颈部和头皮，以用药15天内在皮脂溢出部位出现为特征表现第2种常见的皮肤毒性是掌、趾处出现有痛感的皲裂和甲沟炎其他还有皮肤瘙痒、皮肤干燥、皮肤颜色改变等,靶向药物的皮肤反应,51,痤疮样皮疹,52,皮肤附属器官损害,53,皮疹的发展通常经历以下阶段第01周：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿第13周：丘疹脓疱性皮疹（即粉刺或痤疮样皮疹 ），局部破溃，剧烈瘙痒第35周：结痂，瘙痒和皮肤破溃症状略减轻第58周：红斑、毛细血管扩张症皮肤干燥和瘙痒则
27、常出现于躯干及下肢,皮疹的发展阶段,54,皮疹的分级,55,轻度皮疹不干预，或局部使用地塞米松软膏、甘油洗剂等中度皮疹口服氯雷他定若合并感染，则选择合适的抗菌素进行治疗重度皮疹必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙可减少EGFR抑制剂的用量，若24周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗,皮疹的处理,56,应避免抓挠，穿舒适、柔软的衣服避免强烈阳光刺激皮肤：建议使用SPF18的广谱防晒用品 保持皮肤卫生，勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂抹温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥EGFR抑制剂治疗前1周即使用热温水泡足，或盐水+白萝卜片（或花椒）煮沸泡足，涂抹润肤露或硅霜以预防足部
28、皮疹的发生积极治疗足癣 局部按医嘱给予止痒药膏，禁涂刺激性药物,皮肤不良反应的护理,57,加强与患者的沟通和交流，用药前即应告之可能发生的皮肤不良反应正确解释皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心指导患者采取正确的预防措施,皮肤不良反应的健康教育,58,胃肠道反应包括腹泻、恶心呕吐、食欲降低，其中最常见的症状是腹泻腹泻的表现：大便变稀和次数增多腹泻的分级：一级：每日腹泻次数10次，或有肉眼血便和需静脉补液的腹泻的护理：按医嘱给予口服止泻药物嘱患者多吃清淡流质或半流质食物，避免食用可加重腹泻的食物 帮助患者保持内裤、床单和肛门清洁干燥,胃肠道反应,59,心血管反应,主要
29、表现为高血压、左室射血分数（LVEF）下降、心肌缺血/梗塞、QT间期延长处理用药期间给予心电监护至输液完成后1h发生轻微反应（心悸、心动过速等）时给予普萘洛尔出现严重症状时立即停药并采取抢救措施，床旁应常规配备吸氧等急救设备和药品治疗前120开始给予营养心肌的药物，如心肌极化液每次治疗前或间隔一次进行心肌酶谱、心电图、超声心动图、心功能等检查，重点监测LVEF变化,60,肺脏毒性的护理,临床表现：发热、干咳、喘憋，严重者可出现呼吸衰竭胸部CT：双肺弥漫磨玻璃影，也可表现为条索影用药前详细评估患者情况，高龄、有肺部疾患者禁用或慎用严格掌握有关药物的剂量考虑到与放疗之间的毒性协同关系用药期间密切观察肺部症状和体征，停药后定期随诊肺脏毒性一旦发生立即停药，应用糖皮质激素治疗必要时予吸氧，半卧位，做好生活护理,61,靶向药物使用护理小结,使用前认真阅读药物说明书对药品的保护意识：轻拿轻放、轻冲轻摇注意药物与食物的关系第一次用药：守护积极正面的疏导暗示注意配伍禁忌:口服药、静脉药做好交接,62,谢谢聆听,63,
