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1、风湿免疫性疾病的实验室检查及治疗进展,中南大学湘雅医院风湿免疫科,风湿免疫性疾病是一大类累及关节、肌肉、血管的疾病 ，包括弥漫性结缔组织病(DCTD)及各种病因引起的关节和关节周围软组织，肌肉、肌腱、韧带的炎症性疾病，发病率高，危害大。,前言,RA和AS致残率高，给家庭、社会带来了巨大的经济负担SLE、SSc等疾病常常累及全身多器官，危害患者的生命，如不早期诊断、及时治疗，可导致脏器功能衰竭，病人死亡。,前言,前言,新型特异性自身抗体的检测为早期诊断风湿免疫性疾病开创了新纪元。大量多中心的临床药物试验为风湿病提供了新的治疗方法。,实验室检查,指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白，见
2、于多种风湿性疾病，尤其是弥漫性结缔组织病。,自身抗体：,自身抗体种类,抗细胞核内成分的抗体 ANAs抗细胞胞浆内成分的抗体 ANCA抗细胞外抗原的抗体 RF、AKA、 APF、 APL、 CCP 、RA33,ANA定义 （Autoantibody to Nuclear Antigen）,传统：抗细胞核内成分的抗体（DNA、RNA 、组蛋白、非组蛋白、 磷脂、蛋白酶） 目前：抗细胞内所有抗原成分的抗体（包括核酸、核蛋白）,ANA的荧光染色型别,均质型（H）：a-H、a-DNA斑点型（S）：a-ENA核仁型（N）：SSc核周型（M）：a-dsDNA着丝点型：ACA、CREST、PBC、pSS,AN
3、A的阳性率,底物：Hep-2 阳性滴度：1：40,抗-DNA抗体,抗-dsDNASLE的特异性抗体，阳性率40%与SLE活动相关 ，直接参与LN 抗-ssDNA解链后变性，见于多种疾病,抗H抗体,是一种碱性核蛋白，由5个亚单位（H1、H2A、H2B、H3、H4）组成在药物性狼疮中阳性率95-100%，SLE的阳性率75%药物性狼疮青霉素、肼苯达嗪、 抗甲状腺药、异烟肼,抗核小体抗体（ANuA）,在系统性红斑狼疮中特异性和敏感性较高是诊断SLE、了解其活动度的良好指标，特别在抗ds-DNA抗体阴性患者和男性狼疮患者中,抗ENA抗体,抗原不含组蛋白可溶于盐水而被提取滴度与疾病的严重程度、活动性无关
4、,抗Sm抗体,1966年由TAN报道SLE的标记抗体阳性率 30%对早期、不典型SLE的诊断有意义,抗nRNP,1971年由SHARP发现是MCTD较特异的抗体在MCTD的阳性率100%，其他CTD中40%Sm与nRNP是同一分子复合物中不同抗原位点，免疫印迹法：73 32 17.5KD意义：与雷诺现象、腊肠指（趾）、肌炎、PHA相关，阳性者SLE的肾损害减少,抗SSA/Ro,1969年CLARK在患SLE的血清中发现Ro1975年ALSAUGH发现SSA、SSBSS中阳性率75%,免疫印迹法：52、60KD阳性亦见于SLE、SS、PM、RA可见于ANA（-）的 SLE意义：SLE皮疹、光过敏
5、多 母亲 SLE-新生儿狼疮标记抗体,抗SSB/La、Ha,1974年MALIOLI等发现SS的特异性抗体SS的阳性率40-60%其他CTD阳性提示有继发SS,抗Scl-70,SSc的标记抗体在SSc的阳性率40%与弥漫皮肤病变、肺间质纤维化相关,抗Jo-1,PM/DM的标记抗体在PM/DM的阳性率20-30%与技工手、关节炎、雷诺现象、肺间质纤维化有关,APL,AcL：IgGAPS、SLE，与血栓、习惯性流产、 血小板减少有关 IgM-SLE、IgM型RF IgA-习惯性流产、格林-巴利综合征 SS、梅毒、结核、克雷白菌、HIV 有关 LA：获得性循环抗凝因子Acl、抗VIII因子 2-GP
6、I：与Acl、LA和SLE的血栓形成密切,RF,抗免疫球蛋白IgG分子的Fc片段抗原决定族的特异抗体意义：1RA的阳性率70%， SS的阳性率50%, SLE的阳性率30% 2与疾病活动性相关，骨侵蚀发生率高 35%正常老年人阳性,抗CCP抗体,抗CCP抗体，即抗环瓜氨酸肽抗体对RA的敏感性58%，特异性99%与HLA-DR4相关是一种对RA诊断较为特异的新型自身抗体，尤其对RF阴性的患者，与病情活动有关。,ANCA,c-ANCA：PR3 WG的特异性抗体p-ANCA：MPO 见于MPA、NCGN(ANCA相关性 坏死性新月体肾炎) 、PAN、Churg- Strauss综合征意义： 滴度与疾
7、病活动性相关 血管炎或肾小球肾炎筛选检查,自身免疫性肝炎检查,抗线粒体抗体（AMA）尤其抗M与原发性胆汁性肝硬化（PBC）相关ASMA、抗肝肾微粒体抗体（LKM）和抗可溶性肝抗原抗体（SLA）有助于自免肝的诊断,HLA-B27,与血清阴性脊柱关节病有高度相关性。阳性率：强直性脊柱炎 95% Reiter综合征 80% 肠病性关节炎 50% 银屑病性关节炎 70%,治疗进展,健康教育,了解一般知识，树立信心，打持久战。建立良好的医患关系，定期复查。适当工作活动，疾病活动应看医生。,药物治疗,NSAIDs沙利度胺抗疟药糖皮质激素免疫抑制剂中医制剂雷公藤多甙生物制剂,NSAIDs,缓解关节痛症状，控
8、制体温及浆膜炎 不能改变疾病的病程或阻止关节的破坏,抗疟药,羟氯喹 400mg/d 2-3月起效 氯喹 250-500mg/d 1-2月起效主要副作用：具有眼毒性治疗狼疮皮疹、皮肌炎皮疹，类风湿关节炎,沙利度胺（反应停）,通过加速降解肿瘤坏死因子的mRNA，从而减少致炎活性；并且可以抑制血管增生。对皮疹、血管炎有效注意副反应 :致畸、末梢神经炎,糖皮质激素,应用于SLE、DM/PM、SS、SSc、MCTD，重症RA、血管炎、自身免疫性肝炎、 Stills病。,无重要脏器损害：0.5mg/kg/d起始有重要脏器损害:1mg/kg/d（60MG）起始， 初始剂量要足病情控制后（8周）,及时减药,1
9、0%-15%/两周,愈减愈慢，一旦复发,可暂时加量，直至最小量，5-15mg/d,清晨/隔日清晨顿服。,糖皮质激素,0.5-1g甲泼尼龙在3小时内静脉输入，每周连用3-5天 ，可重复。急重症（严重肾病、脑病、重度血小板减少及重度溶血）,激素冲击,免疫抑制剂,环磷酰胺，尤其是严重的肾损害、神经精神狼疮时，在用激素治疗时及早加用。冲击方法（美国卫生研究院）：0.5-1g/m2,60分钟内静脉输入,每月一次,6次,之后每三月一次,至少两年。一般认为CTX冲击优于口服法。副作用：远期致癌性，对性腺毒性。,霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil MMF）,商品名：骁悉（CellCept）高
10、效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,霉酚酸酯,选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖。直接抑制B淋巴细胞的增殖而抑制抗体的形成。阻断细胞表面粘附分子合成。抑制动脉平滑肌细胞 、 纤维母细胞、内皮细胞的增生。,霉酚酸酯推荐剂量,初始剂量 1.5g/d，分2次服用（体重70Kg者2.0g/d，体重50Kg者1.0g/d ） 诱导治疗期6月，以后逐渐减量维持剂量 0.5g/d 维持治疗时间过短，停药后易复发,霉酚酸酯,改善肾功能，减少尿蛋白改善免疫学指标及组织学表现副作用少，费用较贵增加病人依从性，提高生活质量,来氟米特（Leflunomid
11、e）,抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化，抑制嘧啶核苷酸合成，从而抑制IL-2等的产生，阻断活化淋巴细胞的增生，减少抗体产生。,来氟米特,ACR白皮书推荐联合MTX治疗RA，疗效肯定试用于治疗SLE伴活动性关节炎、狼疮肾炎、对其他药物治疗效果欠佳的狼疮患者等情况。,对狼疮肾炎及关节炎、干燥综合征有效，副作用：抑制性腺，白细胞减少，肝功能损害,雷公藤多甙,大量免疫球蛋白冲击治疗一般用量 300-400mg/kg/d,连用3-5天。在病情危重时，可与甲泼尼龙联合治疗。重症SLE、重症成人Stills病、重症皮肌炎,丙种球蛋白,类风湿关节炎的治疗,改善病情药（DMARDs）,延缓关节的破坏，
12、维持关节的结构和功能.常用的DMARDs：甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）、羟氯喹（HCQ）、来氟米特（爱若华）、硫唑嘌呤、环磷酰胺、米诺环素等肿瘤坏死因子（TNF）-抑制剂及IL-1抑制剂 单抗和IL-6受体单抗,TNF-抑制剂,Enbrel（Etanercept）英夫利昔单抗（Infliximab/Remicade）近期疗效很好，远期疗效有待更多询证医学证据。,TNF-抑制剂,国外多中心随机双盲对照研究证明：DMARDs治疗无效的RA患者经Enbrel（10-25mg皮下注射，2次/周）治疗有确切疗效，观察发现RA患者ACR20有效率为50-75%，关节肿痛的缓解率达52-61%。
13、多种临床研究表明：Enbrel与MTX合用，其疗效优于两药单用。,TNF-抑制剂的副作用,感染：有结核病的患者应慎用，有明显慢性感染的病人不用，有急性感染应暂停使用血液系统受累:有使用益赛普导致全血细胞减少的报道注射反应:皮疹部分病人产生ANA及抗ds-DNA,类SLE综合征国外报道皮肤癌的发生率增高。,抗CD20单克隆抗体,利妥昔单抗 (Rituximab, RTX) 为人鼠嵌合的抗CD20 单抗,被 FDA 批准用于对TNF-拮抗剂无效的难治性 RA 的治疗多项研究表明 RTX+MTX 治疗能明显缓解RA 患者的临床症状, 延缓 RA 的骨质破坏研究示 RTX 总量600mg/m2+CTX
14、 能达到较好的疗效,抗人IL-6受体单抗体,RA滑膜中 IL-6高表达，血清IL-6的浓度与疾病活动度和关节损伤相关tocilizumab（Actemra，MRA）用于TNF-拮抗剂治疗无效的RA、 Castleman病、克罗恩病等，目前临床试验正在进行中。 用法 4 10mg/kg IV,每4 周1次，联合MTX,狼疮危象的治疗,挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过危象。后续治疗：按照重型SLE的原则，继续诱导缓解维持巩固治疗。,治疗目的,急进性肾小球肾炎,急进性肾小球肾炎,临床表现：进行性少尿，浮肿，蛋白尿/血尿，
15、血压增高，进行性肾功能损害，高血钾，代谢性酸中毒等。B超：肾脏体积常增大病理往往呈新月体肾炎，多符合WHO 的LN的IV型。,纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症。防止感染，纠正高血压，心衰等合并症。必要时需要透析支持治疗,急进性肾小球肾炎,为判断肾损害的急慢性指标，明确肾损病理类型，定治疗方案和判断预后，肾穿。对明显活动、非纤维化/硬化等不可逆病变为主的患者，应积极泼尼松2mg/(kgd),或大剂量MP冲击同时用CTX 0.40.8g，每2周静脉冲击,急进性肾小球肾炎,神经精神狼疮,神经精神狼疮,须除外化脑、结脑、隐脑、病脑等中枢神经系统感染。对神经精神狼疮，除SLE的基础药物外，强调对症治
16、疗，抗精神病药物(与精神科医生配合)，癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗，注意护理。,抗心磷脂抗体(ACL)相关神经精神狼疮，应加用抗凝、抗血小板聚集药物。有血管炎表现的证据，应大剂量MP或1000毫克冲击治疗。除外合并CNS感染，可地塞米松10mg ，或 加用MTX10mg 鞘内注射，每周一次，共23次,神经精神狼疮,重症血小板减少性紫癜,重症血小板减少,血小板2104/mm3，有自发出血倾向，常规激素治疗无效(1mg/(kgd)，应加大激素用量至2mg/(kgd)以上。静脉滴注长春新碱(VCR)12mg/w36次。IVIG对重症血小板减少性有效，可按0.4 g/(kgd)，静脉滴注
17、，连续35天。,骨髓增生好的重症血小板减少可用：环磷酰胺、环孢素等。其他药物：达那唑、三苯氧胺、维生素C内科保守治疗无效时，考虑脾切除。输血小板无效。,重症血小板减少,血栓性血小板减少性紫癜,血栓性血小板减少性紫癜(TTP),SLE合并TTP罕见，两者合并时病情凶险，进展迅速,若不及时治疗死亡率95%TTP“五联征”：血小板减少性紫癜微血管病性溶血性贫血神经精神系统异常发热肾脏受累 国外文献以外周血碎裂红细胞2%为诊断依据之一凝血机制检查通常正常,“三联征”常见 占74%,血栓性血小板减少性紫癜(TTP),首选治疗：积极的血浆置换+大剂量激素反应差者可早期加用IVIG、免疫抑制剂环磷酰胺、长春
18、新碱等难治性的病例可联合CD20单抗美罗华治疗,肠系膜血管炎,肠系膜血管炎,需2mg/(kgd)以上的激素剂量方能控制病情。注意水电解质酸碱平衡，加强肠外营养支持，防治合并感染，避免不必要的手术探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，应及时手术治疗。,狼疮合并感染的治疗,在治疗中出现发热常提示合并感染感染部位 咽喉 肺部尿路皮肤颅内菌血症,常见的致病菌一般细菌（90%以上）病毒，巨细胞病毒结核菌（肺内、肺外）真菌（白念，曲霉、毛霉及隐球菌）,系统性红斑狼疮合并中枢神经系统感染,病例,女，31岁，于2005年1月诊断为SLE，予强的松50mg/d，病情得到控制。2005年3月因发热2月，偶有头
19、痛，各项检查均未发现感染灶，补体显著降低，诊断为SLE活动期。当时行腰穿，压力正常，无色、清亮，无薄膜，潘氏试验弱(+)，糖、氯化物均正常，三大染色阴性，总细胞数40106/L，WBC36106/L，单核细胞90%；MRI示：未见异常。经环磷酰胺治疗后，患者病情好转出院。,2005年5月因头痛1周第三次入院。体查T 36.8，神清，甲周红斑，心、肺、腹部、神经系统检查均无阳性体征。血常规：WBC 12.3109/L，Hb 106g/L PLT 91109/L腰穿，压力150cmH2O，无色、清亮，无薄膜，潘氏试验(+)，糖量正常，氯化物109.7mmol/L，三大染色阴性，脑脊液培养(-)，总
20、细胞数250106/L，WBC128106/L，多形核细胞40%，单核细胞60%；,MRI示：双侧内囊异常信号，性质待定予诊断性抗结核治疗一周，患者仍有头痛，发热遂转入其他医院治疗。经追踪，患者转院后行脑脊液检查3次，最后诊为SLE并隐脑。予两性霉素B+5-氟胞嘧啶联合治疗3月，患者痊愈。,SLE合并CNS,SLE合并CNS感染的临床表现不典型，易造成误诊，死亡率高一旦怀疑CNS感染，应积极行脑脊液检查，寻找病原学证据，一次阴性，不能轻易放弃，需要重复动态影像学检查，为诊断提供依据，对疗效提供指导性评估治疗应足量足疗程,特殊治疗,特殊治疗,生物制剂造血干细胞移植免疫吸附,抗CD20单抗治疗难治
21、性SLE,利妥昔单抗( rituximab , RTX) ，只用于有重要内脏累及的重症难治性SLE。如LN、血液系统严重受累、儿童SLE、NPSLE用法：3751000mg/m2 ivgtt 1次/周 24次， 治疗间隔期至少6 月，联合激素免疫抑制剂副作用:输液反应和感染,自体HSCT治疗SLE的短期有效率各家报道结果不尽一致。PBSCT价格贵，风险大，在RA等自身免疫性疾病中应用的经验相对不多，尚无公认的指南，还处于摸索阶段。,造血干细胞移植,免疫吸附,美国风湿病学会（ACR）2002年RA治疗指南将免疫吸附列入RA治疗方案中，用于DMARDs治疗无效或不能耐受DMARDs治疗的成年RA患者，推荐每周一次，连续12周。,妊娠问题,妊娠问题,在病情缓解或稳定的情况下可以生育，但须得到风湿病科医生的同意。原则上病情稳定一年以上，强的松剂量为15mg/日以下，无活动性狼疮肾炎才允许妊娠。妊娠后须坚持治疗，有病情变化看风湿科及妇产科。,
