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1、心肾综合征的临床诊治进展,泰兴市人民医院心内科冯广智,心肾综合征的临床诊治进展,心肾综合征的定义和分型心肾综合征的流行病学心肾综合征的发病机制心肾综合征的早期诊断-生物标志物心肾综合征的治疗,“心和肾,中医认为，心主血，为五脏六腑之大主，主一身之阳气，为阳中之阳，亦叫为君火；肾主水，受五脏六腑之精而藏之，主一身之阴液，为阴中之阳,又叫相火。医学源流论卷上谓:心火为火中之火,肾水如水中之火,肾火守于下,心火守于上,而三焦为火之道路,能引二火相交。心肾相交是指是人体阴阳二气交感合和相制约平衡的一种生理状态，包括心肾水火相交、心肾阴阳相交、心肾之气相交三个方面的内容。心脏是机体循环系统的核心，为机体
2、循环提供源源不绝的动力，而肾脏是机体维持水、电解质平衡的重要器官，同时也是重要的排泄器官。在神经系统调节下，二者完美地结合，维持机体内环境的稳定。,心肾综合征（cardio-renalsyndrome，CRS),心肾综合征（CRS)的定义： 2010年KDIGO/ADQI（改善全球肾脏病预后组织/急性透析质量倡议）发表专家共识，明确将CRS定义为：心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能性病变可以导致另一器官的急性/慢性功能损害的临床综合征。,心肾综合征的分型（Ronco）,急性心肾综合征（CRS 1型）(急性心力衰竭，如肺水肿、急性失代偿性心力衰竭、心源性休克、严重的右心力衰竭等，导致急性肾衰
3、竭的疾病，此型最常见。)慢性心肾综合征（CRS 2型）(慢性心功能异常引起进行性的肾功能不全)急性肾心综合征（CRS 3型）(原发性肾功能恶化导致急性心功能不全)慢性肾心综合征（CRS 4型）(慢性肾脏病导致的心功能不全)继发性心肾综合征（CRS 5型）(急性或慢性的全身疾病导致心肾功能损害的一组综合征),CRS的流行病学,慢性充血性心力衰竭（CHF）在人群中的发生率大约2%,我国充血性心力衰竭人数超过400万。（2003年）我国成年人群中慢性肾脏病的患病率为10.8%，估计我国现有成年慢性肾脏病患者1.2亿。（2012）20%的冠心病患者合并CKD,大约50%的CKD患者会发生心血管疾病。,
4、CRS的流行病学,I型CRS较为常见，文献报道，在ADHF和急性冠脉综合征患者中，AKI的发生率分别为24%-45%和9%19%。ADHERE(acutedecompensatedheartfailurenationalregistry)是美国心力衰竭患者的数据库，该数据库的资料显示，在105000名ADHF住院患者中分别有20%和9%血清肌酐水平177pmol/L(2.0mg/dl)和265pmol/L(3.0mg/dl)。慢性心力衰竭患者中慢性肾脏病和肾功能不全较普遍，慢性心力衰竭发病率与肾小球滤过率显著相关。,心衰合并肾衰-风险评估,心血管疾病（CVD）是慢性肾脏病（CKD）患者的主要死
5、亡原因，CKD伴CVD患者的病死率是普通人群的1030倍，CKD患者中心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%51%。心力衰竭伴肾功能障碍者预后不佳。血清肌酐水平每增高44mnol/L(0.5mg/dl)，死亡危险增加15%；估算的肾小球滤过率（eGFR)下降10ml/(min1.73m2)，死亡风险增加7%。即使仅有轻度的肾功能减退，也是独立的、新增的心血管疾病危险因素，肾功能障碍与射血分数相比预示死亡的更强因素。,心衰合并肾衰-风险评估,美国肾脏病协会肾脏病生存质量指南： 心血管疾病是慢性肾脏疾病首位死亡原因，CKD患者10年冠心病风险20%，慢性肾脏疾病应该被认为是冠心病的等危症进行管理。
6、,心肾综合征的发病机制,心脏与肾脏作为机体的两个重要器官，在血液动力学、神经体液因子、内分泌、免疫学及血液等诸多方面相互影响，二者有着许多共同的危险因素。CRS的发病机制尚未完全明确，目前比较公认的理论： (一）血流动力学改变 （二）神经内分泌及细胞因子学说 (三）炎症反应 RAAS、SNS的激活，NO/ROS（活性氧）失衡和炎症四大环节相互作用，各环节之间形成正反馈环路，互相促进，最终导致心肾结构和功能损伤。,心肾综合征的发病机制,心肾共同危险因素,神经体液因素,炎症反应,内皮细胞损伤,RAAS,图 急性心肾综合征（ CRS 1型）心肾之间的病理生理相互作用,图 急性肾心综合征（CRS 3型
7、）心肾之间病理生理相互作用,图 继发性心肾综合征（5型CRS）心肾之间的病理生理相互作用,Ronco，J Am Coll Cardiol 2008，52：1527,心肾综合征的早期诊断-生物标志物,脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP): 是机体应对压力负荷和容量负荷过大产生的心脏保护性激素，它具有利钠、利尿、舒张血管、降低血压的作用，是交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系的拮抗剂。 用于急性心衰的临床诊断，对判断预后亦有意义。血浆BNP 水平与心力衰竭的NYHA 分级呈正相关,通常以100pg/ ml为诊断HF 临界值，但心衰合并慢性肾功能不全时BNP（GFR低
8、于60MLMIN）合适的Cut-off值约为 200pg/ml。 在慢性肾脏疾病患者，BNP水平与心血管疾病病死率、总死亡率和肾脏疾病的进展有关。,心肾综合征的早期诊断-生物标志物,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 存在于血液和尿液中，可用于造影剂引发的急性肾损伤和 重症患者急性肾损 伤的检测，在早期诊断和早期干预治疗方面具有重要意义。胱抑素C(cystatinC)： 较血清肌酐更早发现肾小球功能异常，检测结果不受年龄、性别、种族和肌肉容积的影响，可在1小时发现急性肾损伤，与中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白联合应用，可发现肾脏结构和功能的早期损伤。,心肾综合征的早期诊断-生物标志物
9、,肾脏损伤分子-1(KIM-1)： 是缺血或肾毒性损伤近曲小管后在尿液中检测到的蛋白质，对缺血性急性肾损伤有特异性，与中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白联用的敏感性较高，是早期急性肾损伤的重要标志物。,心肾综合征的治疗,目前指导CRS治疗的有效循证医学证据甚少，仍以经验性用药为主。原则：同时关注心脏和肾脏；避免过度利尿，使血容量正常化；发现CRS的易患因素；阻断心脏和肾脏之间不良的相互作用；个体化治疗。目标：纠正心肾衰竭导致的血流动力学异常，改善症状，防治心肾进一步损伤。不必将全部病理生理参数纠正至正常，维持适当的平衡即可,目前公认有效的治疗措施,1. ACEI和ARB: ACEI和ARB可逆转
10、左室肥厚、改善心脏功能，改善心力衰竭患者的预后；对于慢性肾脏疾病患者应用ACEI和ARB可减少尿蛋白，从而在一定程度上阻断或延缓心力衰竭和肾功能不全的进展。 但在血容量不足和同时使用非甾体类抗炎药时，有可能会加重肾功能的损害。但应用ACEI或ARB时出现一过性肾小球滤过滤下降可能是治疗有效的一个标志，不应终止ACEI或ARB的治疗，除非应用ACEI或ARB最初2个月血清肌酐浓度升高超过基础值的30%和出现高钾血症（血清钾为5.6mmol/L)。,目前公认有效的治疗措施,1. ACEI和ARB:无论GFR是否正常，服用RAS阻断剂后GFR均降低，正常者亦降低20%,RAS阻断剂对GFR的急性作用
11、是钟形曲线血肌酐升高大于基础值30%，此标准是经验性的，目的是排除容量不足、心力衰竭、肾动脉狭窄和间质性肾炎，已成为应用RAS阻断剂的障碍RAS阻断剂加利尿剂后进一步降低肾小球内压和RBF(肾血流量），血清肌酐升高30%(重点：维持目标血压和蛋白尿目标）心力衰竭同时应用血管扩张剂和利尿剂时，血肌酐可升高62%AJKD 2004, 43(s1): s120,目前公认有效的治疗措施,2 .重组人BNP （奈西立肽）/硝酸甘油 奈西立肽（nesiritide)是一种具有血管扩张作用的重组B型利钠肽，它可以舒张动静脉及冠状动脉，从而增加心输出量。一项急性失代偿性心力衰竭的治疗中表明钠尿肽能降低肺毛细血
12、管楔压、肺动脉压、右心房压及系统血管阻力，它还可以增加肾小球滤过率和滤过分数、抑制RAAS、增强利尿及利钠。指征：急性失代偿性心力衰竭 SBP90mmHg剂量：首次2ug/kg，然后连续注射0.01ug/kg/min，持续2448h,目前公认有效的治疗措施,2 .重组人BNP （奈西立肽）/硝酸甘油 硝酸甘油：硝酸盐类有效减轻肺充血，与低剂量利尿剂合用疗效比单用大剂量利尿剂更有效 硝酸盐类的剂量必须仔细调整，过度扩血管导致血压下降，SNS/RAAS活化，液体潴留。 对硝酸盐类药的耐药性（尤其是大剂量静脉注射）发生 ，有效时间一般只有2448h 血管扩张剂减少前后负荷，减少心室作功量，增加心输出
13、量 急性充血性心衰伴低灌注症状而血压正常者是用药适应症,目前公认有效的治疗措施,3.连续性肾脏替代治疗（CRRT)： CRRT是釆用每天24h或接近24h的一种连续性血液净化疗法以代替受损的肾功能，具有清除大量水分同时维持血流动力学稳定的突出优势，同时能克服利尿剂抵抗，不激活管球反馈机制，不引起RAAS及SNS的过度激活，能减少发生低血钾和心律失常的风险。对于临床上存在利尿剂抵抗和原有肾功能不全、低蛋白血症等并发症患者可有较好的疗效。 CRRT不仅能在CRS常规治疗失败时起到重要的支持及治疗作用，更早地应用在心肾衰竭患者早期，能有效减少常规药物的剂量，改善患者心肾功能，降低患者的再住院率。,目
14、前公认有效的治疗措施,3.缓慢连续超滤（SCUF） 纠正水钠过度负荷（24h超滤30004000ml）减轻前负荷，改善右室功能 影响高压压力受体，调节AVP释放，减轻后负荷，提高心排血量和水排泄,超滤钠浓度与血浆相同，尿钠浓度仅50mmol/L 减轻神经体液因素因子的负面效应 RAAS、AVP、儿茶酚胺等,清除细胞因子,目前公认有效的治疗措施,4.重组人促红细胞生成素（rh-EPO)： 当CRS患者同时合并贫血，则称心肾-贫血综合征（cardio-renal-anemiasyndrome)，慢性心衰、慢性肾功能不全和贫血三者互为因果，一旦不能有效控制将导致恶性循环。 EPO是一种主要由肾脏分泌
15、的糖蛋白，以往认为其主要是刺激红系祖细胞的增殖与分化，而新近研究认为它是细胞生长因子超家族成员之一，具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡、促进血管生成及促进细胞增殖和潜在的细胞保护作用。,目前公认有效的治疗措施,5.螺内酯和依普利酮： 螺内酯与依普利酮阻断醛固酮在3-4级心衰及心梗后心衰患者的治疗中巳显示出其优越性。依普利酮是新型选择性醛固酮受体拮抗剂，最近研究依普利酮可降低收缩期心衰伴轻度症状的患者死亡风险与住院风险，也可使轻度心衰患者受益。,（二）目前存在争议的治疗措施,1. 利尿剂： 利尿剂能减少细胞外的容量超负荷，降低心室充盈压，减少肺充血，改善患者症状，并通过降低肾静脉压改善肾功能。 过度使
16、用利尿剂会致血容量不足、电解质紊乱、低血压，左心功能更加恶化，反而增加系统血管阻力，致使血浆神经激素如去甲肾上腺素和血管加压素的活性升高，从而导致心脏及肾脏的损害加重，增加病死率。 过度使用利尿剂会增加心衰治疗药物（ACEI、ARB、利钠肽、造影剂）对肾脏的毒副作用持续输注比一次大剂量注射更有效、安全 利尿剂抵抗与总死亡率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关。 对于利尿剂治疗无应答的患者可应用超滤治疗。,(二）目前存在争议的治疗措施,2.正性肌力药物：（多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦） 正性肌力药物可短期改善的血流动力学和肾功能，且对缓解症状有益，但增加不良事件和死亡率。 在严重心衰低灌注的
17、病人可能需要比平常肾脏剂量（3-5ug/kg.min）更高的剂量达到最大的肾血流量。 肾脏剂量的多巴胺对于预防急性肾衰、肾脏替代治疗以及降低死亡率方面研究结果是中性的。如果不存在低心排组织低灌注，正性肌力药物并不能改善CRS的肾功能 正性肌力药物加重原已存在的神经激素的活化。,（三）新型治疗药物,血管加压素(AVP)受体拮抗剂（托伐普坦）: 心力衰竭时AVP刺激其V2受体，使AQP2插入到集合管腔面膜，水被重吸收，水潴留 。V2受体拮抗剂选择性作用于肾脏血管加压受体，减少水分重吸收，在低钠血症患者提高血钠水平。此类药物称为利水剂（aquaresis）。腺苷拮抗剂：改善肾血流量，增加尿钠排出。,小 结,心肾联合损害较为常见，明显增加死亡率和致残率，必须充分认识心脏和肾脏之间相互关系；心肾综合征的防治并非一个独立的过程，需要深入了解患者的临床因素，在每个患者身上寻找一个平衡点，兼顾心脏疾病及肾脏疾病，制定个体化、全面化的治疗措施。在心肾综合征的治疗过程，对流体状态、血压（尤其是低血压）、心输出量、贫血和内在肾病的证据进行评估至关重要。心肾衰竭治疗的关键是维持患者脆弱的水电平衡治疗目标：纠正心肾导致的血流动力学异常，改善症状，防治心肾进一步损伤。治疗心肾综合征需要多学科的通力合作，结合心脏、肾脏、重症监护的知识，取得CRS的共识,
