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1、第一讲：厂房与设施,药品生产质量管理,几个名词：厂房（premises）主要是指生产、储存、质量管理与控制所需要的空间场所。设施（facilities）是指向该空间场所提供条件并使其状态符合要求的状态和措施。洁净区（clean room/area）是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域）其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。设备（equipment）是药品生产中物料投入到转化成产品的工具或载体。,厂房与设施,对于药品生产企业而言，按照GMP和其他的有关法律和法规要求搞好厂房和设施等硬件建设，是GMP工程系统建设中成本投入最大的部分，也是一个药品药品
2、生产企业实施GMP 的基础。不论是新建厂房与设施的建设，还是原有厂房与设施的GMP改造，都应做到严格遵守GMP等法律法规，精心策划、严格施工。,第一节：厂址的选择和厂区的规划第二节：厂房内布局与管理第三节：设施第四节：仓储区、质量控制区与辅助区第五节：厂房设施管理,第一节：厂址的选择和厂区的规划,药品生产企业生产地点的选择与厂区的规划对企业产品质量与质量管理有非常重要的影响。选择厂址和规划厂区是药品生产企业开办必须首先进行的重要决策，也是药品生产企业能否实施好GMP的基础。厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、
3、操作和维护。,GMP对厂房设施的要求,1、应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。2、企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。3、应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。,GMP对厂房设施的要求,4、厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。5、厂房、设施的设计和安装应当
4、能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。6、应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。7、应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,一、厂址的选址,宗旨：厂址所处的环境应最大限度的降低物料或产品遭受污染的风险。考虑：周围环境对企业产品生产质量的影响；周边企业对本企业生产质量的影响；企业产品的特点；国家有关法律法规和当地政府的政策等。就GMP的实施而言，环境因素成为药品生产企业厂址选择的首要因素，厂址选择必须结合企业产品特点、自身条件、环境因素和政
5、府规定等，进行调查、比较、分析、论证，最终定出理想的厂址。,（一）自然环境条件的选址药品生产企业根据GMP的要求，对环境项目：地理位置、气候、空气质量、水土质量、周围绿化情况、污染、其他企业的情况、气象部门记录的气温和风向资料进行调研，并做好调研记录。在调研工作的基础上，企业可聘请药品监督管理部门进行过药品企业GMP认证和指导和对药品生产企业GMP管理有研究的专家、学者，有丰富的医药行业设计经验的设计院，实地考察，集思广益，研究讨论。（二）水、电的质量与能源供给良好的水源质量能大大降低生产企业水制造系统的运转成本，提高药品质量。（三）交通与道路：物、流通道分离（四）环境保护与安全生产：自排、三
6、废处理（五）长远发展：政府规划相结合。,（二）厂区划分,药品生产企业的运行是由许许多多的功能区域运行构成的。通常分为四大功能区：生产、生活、行政、辅助。生产区：洁净厂房和与之相关的建筑组成。辅助区：生产厂房、仓储、锅炉房和“三废”处理站等组成。行政：办公楼等行政用房生活区：食堂、普通浴室等生活设施,综合制剂楼生产、洁净厂房、质控实验厂房等,办公、行政楼,污水处理站三废处理站,人通行通道,物通行通道,原料库,成品库,公用设施设备,生活,锅炉房,（三）厂区布置,主要是基于厂区划分的基础上，进行厂区布置。考虑的问题有厂房、辅助用房、仓储、通道、设施等的具体位置和所占厂区面积的比例；厂区地面的硬化的环
7、境的绿化；宗旨：流程通畅、快捷； 通道规范、整洁； 环境宜人、美观。,（三）厂区布置,1. 确定位置风向位置（环境污染、实验动物房）2. 厂区布置与药品生产的工艺相吻合3. 通道设计：选用优质沥青或高标号水泥铺设路面。4. 厂区绿化：绿化百分比30%-50%之间。 绿化植物通常为：不产生花粉、绒毛、粉尘的树种、优质草坪,（四）厂区布置原则,1、生产区、行政区及辅助区布局合理。2、厂区人流、物流分开。3、厂区道路使用整体性好、不发尘的覆面材料。4、厂区无露土地面，并有相应的绿化面积。5、物流仓储、危险品库等位置适当。6、厂区无垃圾、杂草、痰迹；垃圾集中存放，生活、生产垃圾分开存放。,第二节：厂房
8、内布局与管理,厂房生产区的管理常见厂房组成形式分为单体式、集中式。单体式厂房：是指某一工艺过程的一部分或几部分相互分离，并分离在几个厂房中。适用范围：生产规模大、各工段生产特点差异显著的药品生产企业。举例：原料药生产企业集中式厂房：指生产区、辅助生产区、生活用室等安排在同一厂房内。适用范围：生产规模小、工段联系紧密、车间生产能力小的药品生产，多见于制剂生产。,厂房的布局和设计应:最小化错误风险易于有效清洁易于保养维护 避免交叉污染和灰尘堆积 避免对产品质量产生副作用人流、物流、工艺流程确保符合逻辑,四、厂房生产区的设计原则,一、药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品 二、生产
9、区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。三、应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度 。,四、厂房生产区的设计原则,四、洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行
10、消毒。 五、各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。六、排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒,四、厂房生产区的设计原则,七、产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 八、用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施 九、生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。十、生产区内可设中间
11、控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险,五、厂房生产区的技术要求,洁净区要求：换气次数 ：12次/h 洁净区与室外大气的静压差 15pa 洁净级别不同的相邻房间之间的静压差 10pa 空调过滤器 ：中效过滤器+高效过滤器悬浮粒子（个/2.83L）0.5m空气沉降菌数/皿 ：10CFU 温度： 18-26 相对湿度：45-65% 照明度 ：300LX 其他项：有联锁装置并运行正常；地面、墙壁、天花板等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，对生产不造成污染、门窗密封好；地漏有液封，易于清洗；人物流通道畅通，并且能防止交叉污染 。,五、厂房生产区的技术要求,一般区要求：厂房密闭性 ：厂房无孔洞，
12、门窗密封好 现场卫生状况 ：地面、墙壁、天花板等内表面应平整，易于清洁，无脱落。 辅助设施 ：照明充足，防虫鼠、消防、排水、通排风设施完好。,六、厂房生产区的管理,（一）洁净室（区）的管理药品生产的特殊性之一就是对于生产环境的洁净要求，而且这个洁净要求随药品给药途径本身要求的提高而提高，控制生产环境的途径就是靠洁净室（区）和其管理来实现。1. 洁净室（区）的概念clean room：无尘室、清静室。洁净室的环境标准是通过空调净化系统实现的。工作原理：将自然空气在一定的压力下通过必要的过滤装置，除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物，调节空气的温度、湿度，调节进入或排除空气的质量，达到控制生产或实验
13、等环境洁净标准的目的。,A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,表：各级别空气悬浮粒子的标准,注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO
14、 4.8，以 0. 5 m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。,注：（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
15、,洁净室控制对象,主要控制有生命微粒（细菌）与无生命微粒（尘埃）对工作对象的污染。又可分为：A、 一般生物洁净室：主要控制微生物（细菌）对象的污染。同时其内部材料要能经受各种灭菌剂侵蚀，内部一般保证正压。实质上其内部材料要能经受各种灭菌处理的工业洁净室。例：制药工业、医院（手术室、无菌病房）食品、化妆品、饮料产品生产、动物实验室、理化检验室、血站等。B、 生物学安全洁净室：主要控制工作对象的有生命微粒对外界和人的污染。内部要保持与大气的负压。例：细菌学、生物学、洁净实验室、生物工程（重组基因、疫苗制备）。,洁净室八大特点,第一点，采用更适合洁净室原理的圆弧转角；第二点，系统自动控制运行，双门电
16、子互锁，并设有光电感应器，单向通道风淋室，从非洁净区进入，关门后红外线感应有人就吹淋，吹淋后入门锁闭，只能从出门走出风淋室；第三点，整体冷轧钢板制作，外表面静电喷塑处理；第四点，门、底板、喷嘴均采用不锈钢制造，美观大方；第五点，软键触按式时间继电器，LED显示及设置吹淋时间，范围在10-99s可调，吹淋时双门自动锁闭；第六点，采用初、高效两级过滤系统，有隔板高效过滤器，过滤效率为：99.99%，确保净化级别；第七点，风嘴出风口风速高达25m/s以上，吹到人体上风速18m/s以上；第八点，采用EVA密封材料，密闭性能高。（乙烯-醋酸乙烯共聚物 ）,2.洁净室内部构造,（1）总体要求：根据GMP的
17、有关规定，洁净室内部构造与建设是厂房内布局的重要内容，也是保证药品生产环境正常的基础建设。原则：洁净室的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免落尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。（2）墙体要求：洁净厂房维护结构的材料选型应满足保温、隔热、防火、防潮、少产尘等要求。（采用框架结构、轻质墙体填充材料等）（3）地面要求：洁净室地面应平整，耐磨、少产尘，可以抵抗酸碱液和药液的侵蚀，且材料本身无污染；易清洗和维护，不易积聚静电，避免眩光，不开裂；二次施工简便，地面可无缝加工等，地面垫层易配筋，潮湿地区垫层应有防潮构造。,3.洁净室（区）的洁净特征,（1）进入洁净室
18、（区）的空气必须通过必要的装置得到净化并保持与生产工艺要求相适应的温度和湿度。（2）洁净室（区）应按生产工艺流程的要求划分洁净级别区域，进行分级处理，符合规定标准，并得到控制。（3）洁净室（区）的结构、各类实施的安装及使用能防止非洁净空气的进入。（4）洁净室（区）内的房间、走道应根据各自使用的性质与作用保持适当的压力，预防、减少污染或交叉污染。（5）洁净室（区）人员、物质的进出与流动、越级应有预防、减少、清除污染（交叉污染）的场所与设施、控制程序。（6）洁净室（区）的内表面和设施应能方便、有效的得到清洁和保持。,五、工艺洁净级别的确定,（一）洁净室（区）洁净级别的确定洁净室（区）主要的特征就是
19、该环境内的客气是通过净化后进入并达到与生产工艺流程相适应的洁净级别。同一生产工艺流程中，其生产工序有可能是相同的空气洁净级别，也可能是不同的空气洁净级别；同一生产操作，也可能是在同一空气洁净级别下进行，也可能是在不同的空气洁净级别下进行。空气洁净级别的确定取决于品种、剂型、工序等方面的质量特性和技术要求及方法。GMP附录部分按照无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药六个类别。,（二）人通道净化处理的确定,洁净室（区）应设立独立的人流出入口；洁净室（区）应设立独立的人员净化场所。洁净室（区）内不宜设电梯。洁净室（区）若设参观走廊，使洁净区与外界有一定的缓冲。,（三）物流净化处理
20、的确定,此处的物流是指药品生产所需的物料与所产生的中间体、半成品等物资出入洁净室（区）并在其内部的流动。物料自身的状态、物料流动的载体、物料使用时的变化等因素都会引起洁净室（区）内空气洁净度的变化。物料与载体自身附着的尘埃粒子和微生物，物料的流动、物料的转化过程产生的尘埃粒子，物料的运动导致气流的变化等。,因而洁净室（区）需要设立独立的物流出入口设立独立的物料净化区域，并置于洁净室（区）的入口附近。物流净化用室应按洁净度由低到高的顺序进行布置，并有和生产流程想使用的洁净级别。物流通道应尽量缩短、方便。,（三）物流净化处理的确定,第三节：设施,生产环境（洁净环境）的维护主要依靠诸如空气净化处理设
21、施，物料与人员净化处理、电气与安全设施，来预防减少与清除污染（交叉污染）和差错的相关设施、洗涤、消毒与卫生设施、通风除尘设施来完成。空气净化设施人员与物料净化设施辅助设施（电力动力设施、生产辅助用房和设施、排下水设施）,一、空气净化设施,药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空气净化设施，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境负荷要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。空气净化设施主要指空调净化系统（HVAC）。目的：使空调净化系统所产生的空气进入洁净室（区），一是满足洁净室（区）各环境指标如洁净度、温度、
22、湿度、压力等的要求；二是带走室内所产生的污染。,（一）、空气净化系统的结构,空气处理装置：制冷和加热系统提供能量交换。空气输送装置：送风、传送空气分配设备：通过压差传递通过不同滤器过滤后的不同级别的空气该系统能够对空气进行冷却、加热、通风换气和净化处理。,（一）空气净化系统的结构,药品生产过程中对其生产环境的温、湿度有着严格的要求，且由于生产洁净区域较大，因此通常都是选用能耗较大的组合式空调机组。组合式空调机组一般由新风、回风混合段、初效段、表冷段、风机段、加热段、中效段、加湿段等组成。其中重要的是表冷段和加热段。表冷段的冷却盘在需要时可通冷冻水，对空气进行降温除湿。加热段的加热盘管在需要时可
23、通热水，对空气进行加热，保证洁净区的温度在规定范围内。,（二）空气净化过滤器的分类和使用,在空气净化系统中，一般使用三级过滤装置：第一级使用初效过滤器主要是用于新风过滤，第二级使用中效过滤器或亚高效过滤器，第三级使用亚高效或高效过滤器。,使用原则：由于亚高效或高效过滤器成本比较高，且不能再生，在洁净室中更换不便。因此，采用初、中、高效过滤器顺序组合使用，可提高亚高效或高效过滤器的使用寿命。任何空气过滤器或其组合的过滤效率只是相对于环境空气的洁净程度而言。如果洁净室的外环境污染严重，如空间尘埃粒子或微生物浓度过高，仅靠过滤器，进入洁净室的空气是达不到标准要求的。在这样的环境中，空气率过期也是非常
24、容易损坏的。因此，洁净室周围环境应清洁或建有相应的缓冲设施或区域，如控制区、隔离通道等。,（二）空气净化过滤器的分类和使用,（三）环境因子的控制,温湿度的控制：温度：一般正常情况下，1826，有特殊要求的药品根据情况而定。湿度：相对湿度控制在45% 65%。压力的控制：洁净室（区）与周围环境保持气压正压（5-10Pa），以防止周围空气进入造成污染。（特例：某些特殊的药品生产操作区域应保持负压，如青霉素类等高致敏性药品、强毒微生物及芽孢菌制品的生产。）通常压差的控制是设置气闸室（缓冲间）来实现。洁净度的控制：依靠空调净化系统中的各级客气过滤器的排列组合来实现。气流的控制：顶送、底回或侧回的单向流
25、形式可以达到最大限度的排除洁净室（区）污染物的效果。,第四节：仓储区、质量控制区与辅助区,一、仓储区：（一）仓储区规划：应按照中药厂原料仓库（物流通道入口处）、包装材料仓库（与制剂楼距离较近的区域）、成品仓库（靠近物流通道出口处，方便出入库）特别的：酒精的易燃易爆的物料、原料应放于危品库。（二）仓储环境控制：常温库：温度30，相对湿度60%；阴凉库：温度20，相对湿度45%冷藏库：温度210；冷冻库：温度0。,第四节：仓储区、质量控制区与辅助区,二、质量控制区质控区域有效实施与管理是靠质量控制实验室来保证的。药品生产企业的质量控制实验室设有以下几个功能区：（1）留样观察室：留样观察室的面积足够
26、容纳企业所有留样产品至有效期后1年。（2）中药标本室：紧邻留洋观察室，单独设立一间中药材标本室，面积能够陈列企业实验的中药材所做成的中药材标本。（3）精密仪器室：远离洁具清洗间，避免受到静电、震动、潮湿或其他因素干扰。（4）理化鉴别室：应安装通风橱，且通风效果良好，并且保证排气不在室内循环。（5）试剂间：能够通风避光，防止阳光照射或温度偏高造成实际变质、失效。（6）微生物限度检测：配备适当的仪器设备和试剂，并配有恒温恒湿箱。三、辅助区生活区：生活用室（厕所、更衣室、淋浴室、休息室等）不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。维修区：企业设施设备的维修（大规模的拆卸等）应设置维修车间；若是
27、日常进行的简单维修应在相对闲时进行。,第五节：厂房设施管理,1、人员进入洁净区厂房管理。在洁净环境微生物污染控制和产品安全方面，人员是最大风险之一。企业应建立管理流程，定期对进入洁净厂房的生产人员进行培训。当体表有伤口、患有传染病等及其他可能污染药品质量疾病时，应进行必要的隔离和监督，避免其直接接触药品。外部非生产人员不得进入生产区，如必须要进，必须经批准且有人员陪同。指导其更衣及监督检查其卫生是否符合要求。,2、清洁和消毒管理,洁净厂房内表面可采用化学的、物理的或其他的方式进行定期的清洁和消毒，杀灭病原微生物，使微生物总量控制在洁净环境日常监测的范围内，防止微生物对生产车间环境可能的影响和污
28、染。清洁剂应高效、环保、无残留、水溶性强，浓度明确和配制简便等特性。每月交替使用，防止微生物产生耐受性。消毒对象包括墙面、地面、设备内外表面、洗手池、工作台面、地漏、空调出风口等。,3、防虫防鼠管理,厂房的设计应考虑设置能防止昆虫或其他动物进入的措施；结合原辅料特性及厂房特点，制定切实有效的防虫防鼠措施；常见的防虫措施：风幕机、灭蝇灯、黏虫胶；常见的防鼠措施：粘鼠板，挡鼠板、密封条等。,4、厂房设施维护和竣工图管理,奖励厂房设施的日常检查流程，制定厂房设施完好标准，定期对厂房设施维护保养。检查范围：地面、墙面、天花板，建筑缝隙、防水设施、技术夹层和空调房等。建立厂房设施竣工图清单，每年进行一次
29、现场确认和更新，并标明更新原因。,第四章：本章要点,企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；,第四章：本章要点洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。,谢谢！,
