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1、第四章厂房与设施第一节原则第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。,第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。,第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十二条厂房
2、应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。,第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,厂址选择,1、应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的区域。 2、应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染
3、、水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风侧（市郊） 。,3、交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中 寻求生存发展。 4、确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、二路进电、确保 电源。 5、应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地。 6、选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5米以上。,厂区功能区划分,厂区按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下几个部分组成：（1）主要生产车间（原料、制剂等）（2）辅助生产车间（机修、仪表等）（3）仓库（原料、成品库）（4）动力（
4、锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）（6）环保设施（污水处理、绿化等）（7）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼，中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等） （8）运输道路（车库、道路等）,总体布置,（1）厂区规划要符合本地总体规划要求。 （2）厂区进出口及主要道路应贯彻人流与货流分开的原则。 洁净厂房周围，道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。 （3）厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。 （4）行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧。,（5）厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。生产性质相类似或工艺流程
5、相联系的车间要靠近或集中布置 。（6）洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其它产品的交叉污染。（7）运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。（8）动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。,（9）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。 （10）动物房应设于僻静
6、处，并有专用的排污与空调设施。 （11）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积，一般制剂厂的绿化面积在30%以上，铺植草坪，不宜种花。 （12）厂区应设消防通道，医药洁净厂房宜设置环形消防车道。如有困难可沿厂房的两个长边设置消防车道。,上风侧,下风侧,环保中心,无菌生产车间,厂前区,原料车间,锅炉房,非无菌生产车间,厂区合理布局的参考示例,不同的功能区根据主流风向合理布局，明显分隔。动力区距离主要用能车间较近，有利于管线的合理布置和废能的综合利用。人流和物流易于分开。,厂区建筑面积的一般分布,生产车间占总建筑面积的30%库房占总建筑面积的30%辅助车间占总建筑面积的15%管理及服务部门占总
7、建筑面积的15%其它占总建筑面积的10%,总图管线综合布置,(1)管线敷设方式,（1）直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。优点：施工简单缺点：检修不便，占地较多埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管理、煤气管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。 埋设深度与防冻、防压有关。水平间距根据施工、检修及管线间的影响、腐蚀、安 全等决定。,（2）地下综合管沟：检修较易，造价高，不适宜于地下水位高的地区 。,（3）架空敷设：将管线架空于管线支架或管廊上低支架 2-2.5m； 中支架 2.5-3m ；高支架 4.5-6
8、m 优点：维修方便、节约投资，除消防上水，生产污水及雨 水下水管外均能架空敷设。,管线综合布置原则,（1）管线布置应使管线之间及与建筑物之间在总图布置上 相协调（2）管线布置应短捷、顺直、适当集中，并与建筑物、道 路的辅线相平行。（3）干管宜布置在主要用户及支管较多的一边。（4）尽量减少管线间及与道路的交叉。当必须交叉时，宜 成直角交叉。（5）管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地。（6）架空管道跨越道路时离地面应有足够的垂直净距。 （4.5m）（7）地下管道不宜重叠埋设。（8） 应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相 互影响，如煤气管与电力电缆。,竣工图纸：土建图、暖通图、电气图、给
9、排水图纸，其他要求：改动记录等申报要求图纸：人流图、物流图、工艺图、设备图、送风图、回风图、排风图。,竣工图纸,第二节生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；,（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的
10、废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；,（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。,第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存
11、放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，
12、企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。,第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。,第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措
13、施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。,厕所,浴室,换鞋,脱外套,洗手,穿洁净工作服,空气吹淋室或气闸室,手消毒,非无菌产品、可灭菌产品生产区,非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序,厕所,换鞋,脱外衣,洗脸手腕,穿无菌内衣,空气吹淋室或气闸室,手消毒,不可灭菌产品生产区,不可灭菌产品生产区人员净化程序,脱内衣,穿无菌外衣,穿无菌
14、鞋,手消毒,浴室, 注：虚线框内的设施可根据需要设置。 净化室中外衣和洁净工作服应分室放置。存衣柜按设计人数每人一柜。 洁净区入口处设置气闸室（缓冲室）或吹淋室。 气闸室（缓冲室）的出入门应有防止同时打开的设施。 洁净室工作人员超过五人时，应在空气吹淋室一侧设旁通门。 关于空气喷淋室的设置，其能够去除洁净服表面的粒子。但是需要定期测量其风淋口的风速。,非无菌药品生产物料净化程序,物料,外包装清洁处理室,气闸室或传递窗,物料暂存室,一般生产区,隔断,D级,C级,从一般区进入洁净区,非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必须经物净系统（包括外包装清洁处理室和传递窗）在外包装清洁处理室对其外包装进
15、行净化处理后，经有联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。,物料净化系统、设施及程序,物料,外包装清洁消毒处理室,气闸室或传递窗,消毒缓冲室,一般生产区,隔断,B级,备料室,不可灭菌药品生产用物料从一般区进入B级洁净区，必须经物净系统-包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理、消毒后，经联锁的传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备料室待用。其净化程序图：,物料,气闸室或传递窗,一般生产区,隔断,D级,C级,非无菌药品生产，物料从D级或C级洁净区，到一般生产区，必须经联锁的气闸室或传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：,物料,气闸室或
16、传递窗,一般生产区,隔断,B级,缓冲室,不可灭菌药品生产用物料从B级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：,无菌生产核心区（参考）,无菌药品的分装/灌装区灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域产品/容器在无菌操作区内暴露的区域任何与产品容器相连接的区域灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域采用热力灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区无菌过滤器的连接、打开和组装灭菌后的设备的组装,清洗设备,蒸汽灭菌,干热灭菌,水预处理,纯蒸汽发生器,高风险操作区域混合灌装
17、其他,VHP,EO发生器,冻干机,最终灭菌,蒸馏水机,无菌药品生产工艺流程示意图,无菌操作区举例,欧盟、WHO级区示意,初中效过滤器：主要用于过滤 5m 以上尘埃粒子。有板式、折叠式、袋式三种样式，外框材料有纸框、铝框、镀锌铁框，过滤材料有无纺布、尼龙网、活性碳滤材、金属孔网等，防护网有双面喷塑铁丝网和双面镀锌铁丝网。,空气净化过滤器,高效过滤器,空气净化过滤器,高效过滤器：主要用于捕集0.5um以下的颗粒灰尘及各种悬浮物。采用超细玻璃纤维纸作滤料，胶版纸、铝膜等材料作分割板，与木框铝合金胶合而成。,洁净系统控制-温湿度,洁净区温度和相对湿度,洁净系统控制-压差,EUcGMP -相邻洁净区房间
18、之间的压差应为10-15帕斯卡（指导值）。 2010GMP- 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 FDA-相邻洁净区房间之间的压差应为12.5帕斯卡,洁净区压差,换气次数设计,单向流流型 单向流气流的净化原理是活塞和挤压原理，把灰尘从一端向另一端挤压出去，用洁净气流置换污染气流。包括有垂直单向流和水平单向流。,非单向流气流的净化原理是稀释原理。一般型式为高效过滤器送风口顶部送风；回风的型式有下部回风、侧下部回风和顶部回风等。依不同送风换气次数，实现不同的净化级别，其初投资和运行费用也不
19、同。,非单向流净化原理,非单向流流型,洁净室围护结构-墙板,密胺树脂面层的墙体板材,彩钢板面层的墙体板材,洁净室围护结构-顶板,洁净室围护结构-门,电子互锁窗 门锁 应急推杆 磁力锁 自动闭门器 （带合页）,洁净室围护结构-窗,洁净室围护结构-地面,PVC,环氧自流坪,环氧彩砂,三种地面材料比较,洁净室围护结构-地面,洁净室围护结构-附件,上检修洁净灯,洁净室围护结构-附件,内部通风的整体更衣柜,车间工艺平面图,车间洁净区域划分图,清洁外包,洁具清洗,洁具存放,气闸,称量室,中间站,消毒液配制,制浆,制粒,压片室,前室,中间站,容器存放,容器清洗,模具,包衣除尘,除尘,制浆,包衣干燥,包衣,中
20、检,手消毒,二更,一更,二更,一更,过道,整衣,洗衣,胶囊存放,胶囊,不合格品存放,中间站,内包材存放,铝塑包装,颗粒内包,外包,换鞋,值班室,门厅,更衣,更衣,楼梯间,洁净内廊,洁净内廊,洁净内廊,D级洁净区域,非洁净生产区域,非生产区域,清洁外包,洁具清洗,洁具存放,缓冲,称量室,中间站,消毒液配制,制浆,制粒,压片室,前室,中间站,容器存放,容器清洗,模具,包衣除尘,除尘,制浆,包衣干燥,包衣,中检,手消毒,二更,一更,二更,一更,过道,整衣,洗衣,胶囊存放,胶囊,不合格品存放,中间站,内包材存放,铝塑包装,颗粒内包,外包,换鞋,值班室,门厅,更衣,更衣,楼梯间,洁净内廊,洁净内廊,洁净
21、内廊,“ 非生产区”人流,“ 非洁净生产区 ” 人流,D级洁净区人流,人员流动图,清洁外包,洁具清洗,洁具存放,缓冲,称量室,中间站,消毒液配制,制浆,制粒,压片室,前室,中间站,容器存放,容器清洗,模具,包衣除尘,除尘,制浆,包衣干燥,包衣,中检,手消毒,二更,一更,二更,一更,过道,整衣,洗衣,胶囊存放,胶囊,不合格品存放,中间站,内包材存放,铝塑包装,颗粒内包,外包,换鞋,值班室,门厅,更衣,更衣,楼梯间,原料、内包材,包装材料,半成品,成品,物流图,第三节仓储区 第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等
22、各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。,第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安
23、全性。第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。,包装材料库（内包材、外包材、标签）成品库原料库辅料库危险品库阴凉库,仓库的划分,对仓贮管理的要求,对易燃、易爆、腐蚀性强的危险品隔离存放，并有明显标志。 麻醉、毒性、贵细物料专库或专柜、双人双锁严格管理。 仓储区保持清洁和干燥。安装照明和通风设施。温度、湿度控制应符合储存要求。有控制措施，按规定定期监测。一般每天1-2次并记录。常温库：30左右，相对湿度75。阴凉库温度保持20以下。取样室或取样车（洁净级别同生产）,仓贮物料应有贮存期的管理规定，最
24、长一般不应超过三年。效期原辅料及成品必须提前三个月通知QC和有关部门，对超过贮存期的物料应移入待验区，仓库填写请验单，请QA取样，根据化验结果，再移入相应区域。,储存期规定及复验,物料的出库及复核,领取原辅料必须凭批生产指令或批包装指令及规定的凭证，并履行签字手续，详细记录发放品内容，发放时要认真核对包装标签，应包装完好，每批附有检验合格报告单，每件附有合格证。,原辅料及成品的出库必须按照先进先出的原则，发出的产品及原辅料应详细做好原始记录，包括发货时间、品名规格、产地、批号、数量、领料人、送料人、收货单位等；复核人员应进行核对，确保质量完好、数量准确、包装牢固，无污染、破损、错发等现象。,库
25、存物料每天必须进行复核，帐目日清月结，保证帐、物、卡相符。 出库物料必须由保管员与发运人员或车间领料人员履行签字手续，凡无规定的出库凭证，仓库原则上不得出库。,第四节质量控制区第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。,第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。,第五节辅助区第六十八条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第六十九条更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。第七十条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。,
