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1、Pd-1抗癌免疫疗法颠覆癌症治疗的黑科技,PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug,第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab),1,2,美国前总统的“代言”,机体抗肿瘤免疫反应概况,免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。,3,Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.,肿瘤免疫循环受到正向/负向调节,4,血管,淋巴结,肿瘤,Chen DS, Mellman I. Immunit
2、y. 2013;39(1):1-10.,肿瘤免疫循环,逃避免疫清除是肿瘤的基本特征,Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,5,2011年Cell杂志上的一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的十大基本特征。,免疫平衡影响肿瘤结局,6,肿瘤诱导的免疫抑制作用，与机体抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。,肿瘤清除,肿瘤进展,Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.,肿瘤诱导的免疫抑制,抗肿瘤免疫作用,肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点,7,Anti-C
3、TLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12,Anti-VEGF,过继免疫细胞,Anti-PD-L1/PD-1,化疗、放疗、小分子靶向疗法,肿瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗剂,Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.,免疫检查点 Immune Checkpoint,免疫检查点阻断剂,T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。,9,激活受体,抑制受体”免疫检查点”,T 细胞抗肿瘤活性,
4、Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.,激动型单抗,阻断型单抗,免疫检查点阻断剂：抗CTLA-4单抗,10,T细胞激活,T细胞激活受抑,T细胞激活,CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如 anti CTLA-4 单抗 Ipilimumab。,Shepherd FA, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(10):1763-73.,免疫检查点阻断剂: 抗
5、PD-1/PD-L1单抗,11,Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3002).,PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如 anti PD-1 单抗 Nivolumab、pembrolizumab。,淋巴结,肿瘤,Anti-PD-1如：Nivolumab,抗原呈递,PD-1简介,1992年，日
6、本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD-1。但并没有研究出它在免疫调节的作用。1999年到2000年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将其命名为B7-H1（又称PD-L1），但当时他并不知道PD-1与PD-L1的联系。美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作PD-L1/PD-1免疫负调节信号通路。截至到目前，FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物,PD-1是什么？,PD-1全称程序性死亡受体1（programmed death
7、 1），是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。,PD-L1全称程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-Ligand 1），是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。,T-细胞的免疫应答机制,T细胞活化
8、的条件（双信号激活）信号1：TCR-Ag-MHC三元体的形成，在此过程中，CD3分子将抗原信息传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。信号2： CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增强了T细胞与APC间的粘附作用；同时向T细胞传递协同刺激信号，使之活化并产生多种细胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-等)。,如无第二信号，则T细胞处于不应答状态。,PD-1受体表达与T细胞表面和初级B细胞的表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白广泛表达于活化T、B细胞和巨噬细胞。PD-L
9、1与T细胞上的受体PD-1相互作用，会抑制T细胞的活化，引起T细胞凋亡，在免疫应答和负性调控方面发挥着重要作用。,PD-1/PD-L1与免疫刹车及免疫逃逸,肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。,PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。,PD-1/PD-L1抗体的治疗策略 Treat
10、ment Strategy of PD-1 / PD-L1 Antibody,PD-1免疫疗法最新研究,已获批上市的5大PD1/PD-L1癌症免疫药物,Tecentriq(atezolizumab),Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已经被FDA批准用于治疗晚期的膀胱癌，是罗氏的重磅抗癌药物，也是唯一一个获批的PD-L1抗体药物。Tecentriq还有很多其他肿瘤的临床数据，包括肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌等。,Keytruda（Pembrolizumab）,Keytruda是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断剂， 是PD-1的细胞通路的第一个被批
11、准的药物。目前被批准治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR实体瘤。,Opdivo（nivolumab）,Opdivo是一个人程序死亡受体-1（PD-1），适用为阻断抗体治疗。目前可用于治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细胞瘤、尿路上皮癌。,PD-1/PD-L1抗体的联合疗法趋势,仍待解决的问题,虽然PD-1阻断剂对癌症免疫治疗带来的一丝曙光，但也依然存在一些问题。除了癌细胞会使用PD-1进行伪装之外，其他一些正常细胞也会使用PD-1来避免被T细胞攻击，一旦这个PD-1阻断剂发挥作用，那么这些正常细胞也会被列为攻击对象。这会带来极大地副作用，是目前科学家们仍需努力的方向。,谢谢,
