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1、受体阻滞剂在高血压治疗中的地位解疑,西安交大医学院第一附属医院 牟建军,阻滞剂履历表,1894年-发现肾上腺，肾上腺激素1948年-Ahlquist发现和受体1958年-发现受体阻滞剂1962年 - pronethalol（丙萘洛尔）临床治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年-propranolol（心得安）上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国科学家布莱克(James Black) 1988年12月10日荣获第八十八届诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压,-阻滞剂是治疗高血压一线药物,1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC推荐（Arch Intern Med 1984, 144:
2、1045-1057）多年来来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183）2019年美国JNC-VI（Arch Intern Med 2019, 157:2413-2446）2019年WHO/ISH（J Hypertens 2019, 17:151-183）英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南2019 JNC，ECS指南,对阻滞剂用于降压治疗的质疑,-阻滞剂在降压方面的弱势,某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用对血糖、血脂产生不利影响；某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用造成肢端循环减弱； -阻滞剂(阿替洛尔)对中心
3、动脉压降低作用较弱；-阻滞剂在降低心血管事件以外（脑卒中）的证据不足。,LIFE: 主要联合终点,校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危险性下降 14.6%, p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2019;359:995-1003.,危险病人数,依治疗意愿,LIFE: 新诊断糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,校正后危险性下降 25 %, p0.001未校正危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2019.,到达
4、终点比率,Lancet报告了Lindholm荟萃分析，心血管疾病的一级预防中，高血压患者在采用受体阻滞剂长期治疗期间，与其他降压药的比较中没有获得更大利益，反而增加脑卒中的风险16%；2019年英国高血压学会（BHS）公布的NICE指南提出， 受体阻滞剂不能长期作为高血压的一线初始治疗药物；,英国成人高血压管理指南（2019）新确诊高血压患者选择药物流程图,(B) 阻滞剂,阻滞剂还是 降压治疗的一线用药吗？,从高血压的发病机制分析,血压 = 心排血量 x 周围血管阻力,高血压 = 心排血量增加 和/或 周围血管阻力增加, 前负荷, 体液容量,肾：钠潴留,外源性钠摄入,遗传因素, 心肌收缩力 心
5、率,血管收缩,交感神经系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994,高血压的形成机制,Schlaish MP Hypertension 2019;43:169,去甲肾上腺素释放增加,肌肉交感兴奋,高血压时交感活性增加,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP(mmHg),B,A,48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb,49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bu
6、rsts per min 77 bursts per 100 hb,150,100,50,p 0.01,MSNA (bursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,A,800,600,400,200,0,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,交感神经活化的不利影响,心肌细胞功能障碍和死亡 引
7、发心肌缺血 引发心律失常 加快心率,Framingham：心率与死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,Cumulative survival,RHR in quintilies,- 83 bpm,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Years after enrolment,Figure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinic
8、ally significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplatelets, diuretics, b-blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.,n=24,913FU 14.7 years,Ariel Diaz et al. EHJ 2019,由静息心率校正后高血压患者总死亡的生存曲线,从高血压的发病机制反映出阻滞剂降压治疗的合理性,从循证医学角度分析,STOP-2: Results,Patients at ri
9、sk:CaAACEibb/d,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,Time since randomisation (years),Patients withprimary endpoint (%),bb/dACEiCaA,219622052213,215621592163,209421042118,202920422057,195019581979,142214051426,137613521368,Hansson L et al, Lancet 2019,STOP-2: Results,Relative risk*(95% CI),p,Cardiovascular Mortal
10、ity,0.99,(0.84-1.16),0.89,All Myocardial Infarction,1.04,(0.86-1.26),0.69,All Stroke,0.89,(0.76-1.04),0.13,All Major CV Events,0.96,(0.86-1.08),0.49,Total Mortality,1.01,(0.89-1.14),0.92,Incidence of Diabetes Mellitus,0.96,(0.75-1.23),0.77,Incidence of Atrial Fibrillation,1.09,(0.92-1.31),0.32,Incid
11、ence of Congestive Heart Failure,0.95,(0.79-1.14),0.55,Newer Therapy(ACEi/CaA) better,Conventional Therapy(bb/d) better,0.5,1.0,2.0,*Adjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smoking,Relative risk of (ACEi/CaA; n=4401) vs conventional therapy (b-blocker/diuretic; n=2213),Hansson
12、L et al, Lancet 2019,BPLTTC第二轮分析,发表于 Lancet 2019; 362: 1527-3529 项试验，162,341 例受试者17,000 起主要心血管事件,0.5,1.0,2.0,0.97 (0.92,1.03),1.04 (1.00,1.09),1.02 (0.98,1.07),2/0,1/0,1/1,主要心血管事件比较不同的积极和对照治疗,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,心血管死亡比较不同的积极治疗,0.5,1.0,2.0,1.0
13、3 (0.94,1.13),1.05 (0.97,1.13),1.03 (0.95,1.11),2/0,1/0,1/1,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,总死亡率比较不同的积极治疗,0.5,1.0,2.0,1.04 (0.98,1.10),0.99 (0.95,1.04),1.00 (0.95,1.05),2/0,1/0,1/1,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相
14、比 CA,2019英国高血压指南,由于缺乏除阿替洛尔以外的其它受体阻滞剂治疗高血压的研究资料，将从阿替洛尔得出的结论推广到所有的受体阻滞剂仍存担忧，指南制订小组认为需要设计良好的采用其它受体阻滞剂治疗高血压的临床研究，来推翻目前的结论。,2019年ESC/ESH高血压诊疗指南阻滞剂仍是一线降压药物,五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI 、ARB都适用于高血压的初始和维持治疗！,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2019) 28, 14621536
15、.,高血压患者降压治疗的获益,主要来自血压下降 降压是硬道理！来自不同降压药 ？！,1. Prevention of stroke预防脑卒中CCB 阻滞剂/利尿剂/ ACEI/ARB,2. Prevention of CKD肾脏保护ARB/ ACEI 阻滞剂/利尿剂，CCB,3. Prevention of MI心脏保护 ACEI利尿剂/阻滞剂 CCB,-受体阻滞剂治疗高血压的合理性,有符合发病机制的合理性临床试验和临床使用证实其有效性和安全性可单独使用或与其他作用机制的抗高血压药物联合使用尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者安全、有效、经济, 冠心病 心绞痛
16、ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滞剂降压的最佳人群 （1 ） 强适应症（Class I）, 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80%,-阻滞剂降压的最佳人群 （2）,各种阻滞剂疗效都一样吗？,心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用,阻滞剂的发展,非选择性如普萘洛尔,选择性如比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔,非选择性而又具有其它作用如卡维地洛、布新洛尔,第一代,第二代,第
17、三代,Lindholm荟萃分析中的临床试验, Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1,Vs安慰剂或不治疗比较, ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFE,vs. 其他降压治疗,Berglund n=106Yurenev n=304MRC-1 n=8700,非阿替洛尔试验,未包括MAPHY 试验(美托洛尔)N=3600,93%的患者使用阿替洛尔,Are Beta-Blockers
18、 As Good As Other Therapies?Atenolol,Lindholm, Lancet 2019,Stroke,-blocker n/N,Other drug n/N,RR 95%CI,Myocardial infarction,-blocker n/N,Other drug n/N,All Cause Mortality,-blocker n/N,Other drug n/N,ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=11.58(p=0.04),ASCOT-BPLAE
19、LSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33),ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70),422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132,327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169,444/961817/1157441/11309188
20、/458880/110246/3581216/28132,390/963918/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169,820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132,738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/28169,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,RR 95%CI,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours
21、 Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38),RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05
22、(0.91-1.21),1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.93-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14),Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?non-atenolol,Lindholm, Lancet 2019,Stroke,-blocker n/N,Other drug n/N,YurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01),Yurene
23、vMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=0.39(p=0.53),BerglundYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.32(p=0.20),-blocker n/N,Other drug n/N,-blocker n/N,Other drug n/N,Mortality of all causes,Mortality infarction,5/531/150120/4403126/4606,4/537/154128/4297139/4504,7/150103/4403110/4553,6
24、/154119/4297125/4451,6/15042/440348/4553,11/15418/429729/4451,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71),1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11),1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12),0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocke
25、r,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2019;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,2019AHA高血压冠心病降压治疗的建议 -不同阻滞剂差别很大,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性
26、+ 脂溶性 内在拟交感活性,1-选择性-受体阻滞剂的优势,治疗效益更确切降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1-受体不良反应更少见不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者不影响脂代谢不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高对外周血管阻力影响小,阻滞剂的1受体选择性,选择比率（%）,比索洛尔,倍他洛尔,美托洛尔,阿替洛尔,卡维地洛,Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 2019;13:123-126,选择性越高，降压幅度越大,80,100,120,140,160,180,0周,2周,4周,SBP,DBP,血压(mmHg),选择比率(
27、%),比索洛尔,美托洛尔,Haasis R et al.Eur Heart J 1987;8(suppl M):103-113Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 2019;13:123-126,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,水脂双溶的受体阻滞剂药动学特性最好,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,无内在ISA、高选择性的1阻滞剂治疗MI疗效更佳,无ISA选择性,无ISA的阻滞剂,-30,-20,-10,有ISA的阻滞剂,0,死亡率降低（%）,无ISA非选择性,有ISA选择性,有ISA非选
28、择性,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会,具有内在拟交感活性-阻滞剂心脏保护作用较差更倾向于使用选择性1-受体阻滞剂，如比索洛尔或美托洛尔,中国心绞痛指南,-阻滞剂的药理学特性,阻滞剂治疗老年单纯收缩期高血压的争议,阻滞剂不能减少老年高血压患者的心血管事件？,以上研究都使用阿替洛尔作为一线治疗药物,Medical research council working party. Br Med J 1992;304:40512.Coope J, Warrender TS. Br Med J 1986;293:114551.Kjeldsen SE, Da
29、hlof B, Devereux RB, et al. JAMA;2019;288:14918.Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Lancet 2019;366:895906.,老年收缩期高血压： 大动脉僵硬度与脉压波形改变,大动脉的增龄性改变主要表现为管壁僵硬度增加，顺应性减低；脉波传导速度加快，反射波射入点提前。,中心动脉压与脉搏反射波的形成,中心动脉压与靶器官损害,The CAFE investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aorti
30、c pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAF) study. Circulation. 2019,113:1213-1225. .,Decrease in the central Aortic BP was linked to significant reduction in CV events,Amlodipine + Acertil,Atenolol + thiazide,阿替洛尔为什么不能改善老年高血压患者的心血管事件？,阿替洛尔部分阻滞
31、2受体，不能改善血管顺应性；降低中心动脉压的效果较差；不能有效逆转左心室肥厚；谷峰比值为30%，一日一次不能有效控制24小时血压,De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:6248.Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, ORourke MF. J Hypertens 2019;23:5516.Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Circulation 2019;110:145662.Neutel JM, Smith DHG,
32、 Ram CV, et al. Am J Med 1993;94:1817.,高选择性1受体阻滞剂有效改善顺应性,比索洛尔显著提高血管顺应性,Risk G. Asmar, MD,et.al. Am J Cardiol 1991;68:61-64,安慰剂,比索洛尔*,P0.001 vs 安慰剂,0,0,100,100,200,200,外周动脉顺应性变化（cm4, dyna-1,10-9）,脉搏波传导速率（m/s）,12.8,12.6,12.8,9.7*,长效受体阻滞剂与靶器官保护,清晨：发生的心血管事件“高峰 ”,心肌缺血心肌梗死突发心源性死亡脑血管意外栓塞 出血,清晨高发心血管事件的机制,Mu
33、lcahy D Blood Press Monit 2019;3:29-34,如何能减少晨峰心血管事件的危险？,控制血压、交感神经、RAS晨峰现象：降低心血管危险,血压晨峰现象与心血管并发症的高发时间一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性脑卒中等）；交感神经晨峰现象易引起心血管事件发生；清晨是RAAS系统最活跃的时刻；控制晨峰是预防心血管事件的治疗目标之一！,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322Marler et al. Stroke 1989;20:473476,Time of day,End
34、gltig,66,各种受体阻滞剂作用时间,血浆半衰期 有效作用时间 服药次数比索洛尔 10-12小时 22-24小时 1次/日阿替洛尔 6-9小时 10-14小时 2次/日美托洛尔 3-4小时 7-8小时 2-3次/日卡维地洛 7小时 14小时 2次/日,比索洛尔一日一次给药能有效避免高血压晨峰危险,平均收缩压变化(mmHg),-5,-10,-15,-20,0,10 a.m,4 p.m,10 p.m,4 a.m,10 a.m,服药,一天中的时间,夜间,比索洛尔,阿替洛尔,谷峰比值（%）,Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Application of am
35、bulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817.,缓释剂、控释剂易受胃肠环境影响年龄pH值胃肠动力学食物影响吸收,血药浓度,理想药物,缓，控释剂型,高血压是异质性疾病，发病机制复杂，存在个体差异，且不同发病机制之间密切联系，五类主要的降压药物作用机制却各不相同。,交感神经系统肾素-血管紧张素系统盐-体液内皮系统,关于高血压联合治疗,Osamu Iimura. Current Hypertension Reports, 2000
36、;2:421-422,70,峰效应时间,不同机制,副作用,靶器官保护,联合治疗,为什么需要联合治疗,ALLHATANBPCOOPEEWPHELIFEHOT 90INSIGHTINVESTMAPHYMRC IMRC IINORDILSHEPSTOP-1STOP-2SYST-EURVAAverage,62%,100%,41%,55%,66%,45%,52%,51%,34%,48%,82%,54%,60%,90%,35%,93%,33%,41%,众多临床实践证实：大多数高血压患者需联合治疗才能达标,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%,Updated from: Co
37、ca A. J Cardiovasc Pharmacol 2019;34:2935,联合治疗患者比例（%）,CV risk=(BPPower+CVProtection)Compliance,什么是一个联合治疗基础用药的条件？,降压疗效,心血管保护,依从性,权威指南推荐：低剂量固定复方制剂可以作为高血压治疗的初始用药,可采用单药或小剂量联合进行初始治疗，必要时增加剂量两种药物的固定复方可以简化治疗方案，提高依从性,2019年ESC/ESH高血压防治指南,2019年中国高血压防治指南：,Not at Goal Blood Pressure (140/90 mmHg) (130/80 mmHg fo
38、r those with diabetes or chronic kidney disease),Initial Drug Choices,Lifestyle Modifications,JNC VII: 以利尿剂为基础的两药联合是高血压治疗的初始用药方案,注：固定剂量联合治疗的初始剂量多为低剂量,阻滞剂+利尿剂指南推荐的高血压初始治疗联合方案,中国高血压防治指南，2019年修订版The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Hi
39、gh Blood Pressure,中国高血压防治指南,年ESH-ESC欧洲高血压指南阻滞剂与利尿剂依然是合理联合,阻滞剂与利尿剂的联合疗效在长期成功的应用中得到了证实只是伴代谢综合征与糖尿病高危人群不适用阻滞剂与利尿剂的联合,Journal of Hypertension 2019, 25:11051187,诺释TM：科学的组方,高选择性1受体阻滞剂比索洛尔2.5 mg (常用剂量的1/2或1/4),氢氯噻嗪6.25mg (常用剂量的1/2或1/4),+,利尿剂治疗高血压的剂量特证,双氢克尿噻每日最佳剂量12.525毫克；剂量超过25毫克只增加副作用，不增加降压疗效；与ACEI 或ARB联合
40、，每日12.5毫克不产生低钾；单独或与阻滞剂联合，每日6.25毫克不产生低钾；,6.25毫克,12. 5毫克,25毫克,Frishman析因试验Treatment with Bisoprolol and Hydrochlorothiazide,Frishman WH, et al. Arch Intern Med. 1994;154:1461-1468.,首个应用析因分析发现固定剂量复方制剂的最佳配制方案,剂量探索,Frishman析因试验：设计,诺释血压控制率高,Frishman et al, Arch Intern Med, 1994;154:1461,氢氯噻嗪 0mg氢氯噻嗪 6.25m
41、g氢氯噻嗪 25mg,治疗4周,控制率(DBP90mmHg),9080706050403020100,反应率 (%),比索洛尔 0 mg,比索洛尔 2.5 mg,比索洛尔 10 mg,比索洛尔 40 mg,83%,80%,23%,61%,诺释TM降压达标率更高,诺释 氨氯地平 依那普利 安慰剂 (n=77) (n=82) (n=84) (n=78),77%,56%,44%,21%,P 0.001,P 0.01,Neutel JM. Cardiovasc Rev Rep 2019;17:33-45,达标率,治疗18周，控制率(DBP90mmHg),诺释TM不良反应与安慰剂相当,CJM. Cardiovasc Rev Rep 2019;17:33-45,20%15%10%5%0%,因不良事件停药,因缺乏疗效停药,因其他原因停药,停药率,诺释TM ：停药率更低，依从良好,Neutel JM. Cardiovasc Rev Rep 2019;17:33-45,42%,总 结,交感神经激活是高血压的发病机制之一；证据显示阻滞剂具有明确的降压疗效和器官保 护作用，其一线降压药地位无可争议；阿替洛尔长期应用的临床疗效和安全性受到质疑，不应作为高血压的一线药物；无内在拟交感活性、高选择性及水脂双溶性受 体阻滞剂具有独到的治疗优势。低剂量固定复方制剂是高血压初始治疗理想药物。,谢谢,
