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1、,贝伐珠单抗,Bevacizumab,药理作用,适应症,注意事项,不良反应,CONCENTS,药理作用,贝伐珠单抗是重组人源化血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR）单克隆抗体，通过与VEGFR结合，使VEGF 失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而达到抑制肿瘤生长的目的。,MORE THAN TEMPLATE,VEGF抑制剂对肿瘤的多重作用,适应症,转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发
2、性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。,MORE THAN TEMPLATE,规格与用法用量,100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。,400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml,转移性结肠癌：联合伊利替康化疗，5mg/kg，每两周给一次药，至疾病进展。NSCLC：贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇，15mg/kg q3w,六周期。,注意输注时间：首次静脉输注时间需持续90分钟，第一次耐受良好，第二次输注的时间可以缩短导60分钟，若60分钟耐受良好，可以缩短至30分钟进行输注。,药代动力学,分布男性患
3、者的Vc 值高于女性患者（20%）。代谢代谢特性与那些未与VEGF 结合的天然IgG 的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG 相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG 与FcRn （免疫球蛋白Fc受体）的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。清除女性和男性患者的平均清除值分别相当于 0.188 和0.220 L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（17%）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为18天，典型男性患者为20 天。,贝伐珠单抗,配置与储存,不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖酐或葡萄糖溶液同
4、时或混合给药。不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。值得注意的是，贝伐单抗中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。避光，28在原包装中保存。不要冷冻保存。不要摇动。在230条件下，有试验验证在0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48 个小时。从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用，正常情况下，在28条件下的保存时间不宜超过24 小时。,不良反应,出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形
5、成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症重度出血（例如，需要干预治疗）重度动脉血栓事件危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞高血压危象或高血压脑病可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）肾病综合征,如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：择期手术前至少4周药物控制不良的重度高血压中度到重度的蛋白尿需要进一步评估重度输液反应,不推荐减少贝伐珠单抗的使用剂量。,2022/11/16,不良反应,出血,高血压,胃肠道穿孔,血栓形成,伤口愈合障碍综合症,蛋白尿,不良反应一出 血,发生3.4级出血应永久停用贝伐单抗（发生率为0.4%-5%）,机制：抑制VEGF从而导致内
6、皮细胞功能紊乱，使创伤后内皮细胞更新能力下降,处理原则包括：排除具有组织学鳞癌、肿瘤紧邻或侵犯大血管、基线肿瘤空洞形成等危险因素的患者；排除近期（3个月内）有咯血史（1/2茶匙红色血液，约2.5 mL）的患者；出血体质或后天凝血功能障碍的患者慎用贝伐珠单抗；治疗期间密切监测凝血指标和出血情况；治疗后发生肺出血/咯血的患者可考虑停用贝伐珠单抗。,不良反应一出 血,高血压,发生率为8%-67%，其中3级以上严重高血压的发生率为5%-18%机制并不是特别明确，VEGF通过促进内皮细胞产生血管舒张剂一氧化氮和前列环素而舒张血管。,贝伐珠单抗相关高血压的处理原则包括：贝伐珠单抗不宜应用于未控制的高血压患
7、者，用药前需监测基线血压。对于既往有高血压病史者，开始治疗前血压应控制在150 mmHg/100 mmHg以下，对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等）可能需更严格的控制；用药期间密切监测血压。虽然贝伐珠单抗引起的高血压多发生于治疗开始的1年内，但对于治疗期间曾发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止之后仍应规律性地监测血压；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于160 mmHg，舒张压高于100 mmHg），应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复到治疗前水平或低于150 mmHg/100 mmHg方可恢复贝伐珠单抗治疗；若患者的高血压经治疗1个月仍未控制或发生高血压危象，
8、应永久停用贝伐珠单抗,蛋白尿,发生率约为0.7%-38%，但大部分为无症状性蛋白尿， 3级蛋白尿的发生率3%， 4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率1%,机制：肾小球足细胞所分泌的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必需的，具体可能是通过上调抗凋亡基因如Bcl-2的表达、增加NO的生成、诱导衰变加速因子（decay accelerating factor, DAF）的表达等途径，对内皮细胞起到保护作用。当贝伐珠单抗抑制了VEGF对内皮细胞的保护作用，可致肾小球的滤过通透性增高、重吸收能力降低，最终形成蛋白尿,蛋白尿,贝伐珠单抗相关蛋白尿的处理原则包括：每次给予贝伐珠单抗之前进行尿蛋白试纸检
9、查。尿蛋白试纸1+：继续按疗程给予贝伐珠单抗，无需特别处理；若尿蛋白试纸2+：给予贝伐珠单抗，并在下次贝伐珠单抗给药前3天检测24 h蛋白尿；下次给药前，24 h尿蛋白2 g：给予贝伐珠单抗，并在每次药前检测24 h尿蛋白，直至尿蛋白低于1 g，则可改为尿试纸随访。 24 h尿蛋白2 g：暂停用药，并在下次给药前检测24 h尿蛋白，直至24 h尿蛋白3个月，则永久终止贝伐珠单抗治疗；尿蛋白4+或3+：暂停给药并检测24 h尿蛋白。如果24 h尿蛋白3个月，则永久终止贝伐珠单抗；肾病综合症：永久终止贝伐珠单抗；终止给药后仍应每3个月检测一次24 h尿蛋白，直到24 h尿蛋白1 g。,血栓栓塞,贝
10、伐珠单抗引起血栓栓塞事件的机制： VEGF是内皮细胞最重要的增殖和保护分子，该信号通路的抑制降低了内皮的防御和修复能力，使内皮表面完整性丧失、基膜下胶原暴露、组织因子激活；此外， VEGF通路促进血小板抑制剂NO和PGI2的产生，贝伐珠单抗抑制VEGF后促进了血小板的聚集。,血栓栓塞,贝伐珠单抗相关血栓栓塞事件的处理原则包括：有ATE病史的患者慎用贝伐珠单抗，年龄65岁的老年患者应用时注意血栓栓塞事件的监测；一旦发生任何级别的ATE，终止应用贝伐珠单抗；如发生3级以上深静脉血栓，暂停贝伐珠单抗2周，若2周后抗凝疗效稳定、未发生3级以上出血事件且肿瘤未侵犯主要血管，可重新开始贝伐珠单抗治疗；若发
11、生肺栓塞，采用相应对症治疗并停用贝伐珠单抗。,伤口愈合综合症,贝伐珠单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合伤口裂开和手术伤口愈合延迟两类。 机制：伤口愈合是一个复杂的生物学过程， 是由内皮细胞、 血小板、 凝血机制及新生血管形成等多个因素共同作用完成。其中， VEGF 是参与组织修复和伤口愈合的重要因素， 而抗 VEGF 治疗则会阻止新生血管的形成，从而导致伤口愈合综合征的发生。为预防伤口愈合综合征， 择期手术前后 1 个月内不推荐使用贝伐珠单抗。贝伐珠单抗使用期间如需行急诊手术，应详细评价手术可能的获益和风险，并严密监测患者术后伤口愈合情况。对于贝伐珠单抗治疗过程中发生伤口愈合综合征的患者，
12、应暂停用药，直到伤口完全愈合,胃肠道穿孔/胃肠外瘘管形成,接受贝伐珠单抗治疗患者的胃肠道穿孔风险增高，穿孔的总发生率为0.9%,大部分病例在贝伐珠单抗治疗的50天内发生，严重程度表现不一，轻者无任何症状，仅通过影像学检查发现；严重者可伴有腹部脓肿、瘘管形成。穿孔的发生率与肿瘤类型和剂量相关，结直肠癌和肾癌患者的风险最高，胰腺癌最低。,胃肠道穿孔的发生机制被认为可能与其对微循环的抑制作用导致胃肠道局部缺血有关；尤其是在结直肠癌患者或本身存在胃肠道器质性病变的基础上，贝伐珠单抗可能会抑制病变的愈合，并加剧其发展。虽然胃肠道穿孔的发生率较低，但由于其死亡率较高，因此在临床应用中应引起重视。腹腔炎症、
13、肿瘤坏死、憩室炎、化/放疗相关结肠炎、既往胃肠道梗阻/穿孔史、高龄患者（可能伴有合并疾病如憩室或腹部血管的动脉狭窄）的患者慎用贝伐珠单抗；在整个治疗期间加强监测，如果患者出现腹痛等症状，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能；一旦出现胃肠道穿孔，立即给予相应治疗并永久停用贝伐珠单抗,胃肠道穿孔/胃肠外瘘管形成,严重的胃肠外瘘管形成包括气管-食管瘘、支气管-胸膜瘘、胆道、阴道、膀胱等部位瘘，贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠外瘘管形成的风险较对照组有所升高，但总体较为少见，在各项临床研究中的发生率低于0.3%，大部分发生在治疗的前6个月内。 在纳入34理两项II期研究中，发生4例确认的和1例可疑的气管-食管瘘，导致入的终止和FDA说明书的更改。这些患者的共同点是同时接受了化疗和放疗，且大多有食管炎病史。有推测这些气管-食管瘘的发生机制可能与抑制VEGF导致的食管基础性疾病愈合困难或加剧，以及化疗药物的放疗增敏作用相关。因此，在贝伐珠单抗治疗前，应注意询问病史，以及食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查史，治疗期间注意监测。发生内脏器官瘘管的患者应停用贝伐珠单抗。,THANK YOU,2016,
