第19章药物制剂新技术ppt课件.ppt

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1、大纲要求,掌握脂质体的概念、分类；缓释、控释、靶向制剂的含义、作用特点。熟悉脂质体的制备方法与质量评价；熟悉缓释、控释、靶向制剂的制备方法及质量评价。,2009-9-5,1,2009-9-5,2,第四节 脂质体的制备技术,一、脂质体的含义与特点,脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型小囊。可以包封脂溶性或水溶性药物。脂质体是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。,2009-9-5,3,细胞膜及其表面结构,2009-9-5,4,一、脂质体的含义与特点,特点靶向性和淋巴定向性 能提高疗效，减少剂量，降低毒性细

2、胞亲和性与组织相容性长效作用降低药物毒性 降低抗肿瘤药物对心、肾和对正常细胞的毒性提高药物的稳定性,2009-9-5,5,二、分类与结构,1. 单室脂质体 水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封；脂溶性药物则分散于双分子层中。,2009-9-5,6,单室脂质体示意图,亲水基团,亲油基团,类脂质双分子层,水溶性药物,脂溶性药物,2009-9-5,7,2.多室脂质体,由多层的类脂质双分子层被含药物（水溶性药物）的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于多层双分子层中。球径等于或小于5m。,2009-9-5,8,3.大多孔脂质体,单层状，球径大约为0.13m0.06 m，比单室脂质体可

3、多包蔽约10倍的药物。包封率较高；可作为药物的载体，有一定靶向性；可用分散法或注入法制得。缺点：膜不够稳定，靶向性比其他类型差些，严格来说，大多孔脂质体不应算是一种理想的脂质体。,2009-9-5,9,三、制备脂质体的材料,磷脂类卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其他合成磷脂天然卵磷脂主要来源于蛋黄和大豆，是制备脂质体的主要原料。胆固醇提高脂双层的力学稳定性，调节脂双层流动性。,2009-9-5,10,四、脂质体的制备方法,薄膜分散法 注入法 超声波分散法 冷冻干燥法,2009-9-5,11,薄膜分散法,制法将磷脂及胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂）中，将氯仿液于玻璃瓶中旋转蒸发，

4、使之在玻璃瓶的内壁上形成薄膜。水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入玻璃瓶后不断搅拌即得。特点经典的制备方法，可形成多室脂质体，经超声处理后得到小单室脂质体。操作简便，脂质体结构典型，但包封率较低。,2009-9-5,12,注入法,制法有乙醚注入法和乙醇注入法等。将磷脂等膜材料及脂溶性药物溶于有机溶剂中，在搅拌下慢慢注于55-65含药或不含药的水性介质中，蒸去有机溶剂，继续搅拌12h，即可形成脂质体。特点主要用于制备单室脂质体，少数为多室脂质体，其粒径绝大多数在2m以下。粒径较大，不宜于静脉注射,2009-9-5,13,超声波分散法,制法将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共

5、溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体。特点主要用于制备单室脂质体。,2009-9-5,14,冷冻干燥法,制法将磷脂超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即形成脂质体。特点适合遇热不稳定的药物,2009-9-5,15,五、脂质体的质量评价,粒径大小及形态激光扫描法、电子显微镜法、库尔特粒度分析法载药量包封率渗漏率磷脂的氧化程度释放度药物体内分布的测定,2009-9-5,16,载药量脂质体内含药物的重量百分率 包封率 脂质体中的药量/（介质中的药量+脂质体中的药量） x 100% 根据计算

6、单位不同可分为质量包封率和体积包封率。可采用葡聚糖凝胶法、超速离心法或透析法等进行分离，然后用适当方法进行含量测定。 渗漏率脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化渗漏率=（贮存一定时间后渗漏到介质中的药量 / 贮存前包封的药量）100%,五、脂质体的质量评价,2009-9-5,17,影响脂质体的载药量或体积包封率的因素 1.脂质体粒径大小当类脂质的量不变，类脂质双分子层的空间体积越大，载药量越多2.类脂质膜材的投料比增加胆固醇含量，可提高水溶性药物的载药量。3.脂质体的电荷相同电荷药物包封于脂质体双层膜中，同电荷相斥致使双层膜之间的距离增大，可包封更多亲水性药物。,五、脂质体的质量评价,200

7、9-9-5,18,影响脂质体的载药量或体积包封率的因素 4.药物溶解度 极性药物在水中溶解度愈大，在脂质体水层中的浓度就越高。 水层空间越大能包封极性药物越多，多室脂质体的体积包封率远比单室的大。非极性药物的脂溶性越大，体积包封率越高，水溶性与脂溶性都小的药物体积包封率低。,五、脂质体的质量评价,2009-9-5,19,2009-9-5,20,2009-9-5,21,第六节 缓释制剂与控释制剂,缓、控释制剂的药物分布,2009-9-5,22,缓、控释制剂的剂型分布,2009-9-5,23,一、缓释制剂与控释制剂的含义与特点,（一）缓释制剂用药后能在较长的时间里持续释放药物以达到长效作用的制剂。

8、在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程,2009-9-5,24,一、缓释制剂与控释制剂的含义与特点,（一）缓释制剂特点减少服药次数，减少用药总剂量保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象,2009-9-5,25,2009-9-5,26,常规给药方式的血药浓度,2009-9-5,27,缓释给药方式的血药浓度,2009-9-5,28,一、缓释制剂与控释制剂的含义与特点,（二）控释制剂在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，（以零级或接近零级速度释药）血药浓度比

9、缓释制剂更加平稳。,2009-9-5,29,一、缓释制剂与控释制剂的含义与特点,（二）控释制剂特点恒速释药，减少了服药次数保持稳态血药浓度，避免峰谷现象可避免某些药物引起中毒,2009-9-5,30,缓释、控释比较,2009-9-5,31,二、缓释制剂与控释制剂的分类,（一）缓释制剂的类型1.按给药途径分类（1）经胃肠道给药片剂（包衣片、骨架片、多层片）、丸剂、胶囊剂（肠溶胶囊、药树脂胶囊、涂膜胶囊）等（2）不经胃肠道给药 注射剂、栓剂、膜剂、植入剂等,2009-9-5,32,二、缓释制剂与控释制剂的分类,（一）缓释制剂的类型2.按制备工艺分类（1）骨架缓释制剂水溶性骨架片脂溶性骨架片不溶性骨

10、架片（2）薄膜包衣缓释制剂,2009-9-5,33,二、缓释制剂与控释制剂的分类,（一）缓释制剂的类型2.按制备工艺分类（3）缓释乳剂（4）缓释微囊（5）注射用缓释制剂油溶液型和混悬型注射剂（6）缓释膜剂,2009-9-5,34,二、缓释制剂与控释制剂的分类,（二）控释制剂的类型1.按给药途径分类（1）口服控释制剂（2）透皮控释制剂（3）眼内控释制剂（4）直肠控释制剂（5）子宫内和皮下植入控释制剂,2009-9-5,35,二、缓释制剂与控释制剂的分类,（二）控释制剂的类型2.按剂型分类（1）控释片剂 （2）控释胶囊剂（3）控释微丸 （4）控释散剂（5）控释栓剂 （6）控释透皮贴剂（7）控释膜剂

11、 （8）控释混悬液（9）控释液体制剂（10）控释微囊（11）控释微球 （12）控释植入剂,2009-9-5,36,三、缓释制剂与控释制剂的制备,（一）包衣（二）制成不溶性骨架片；渗透泵式片剂； 胃内漂浮片（三）制成微囊（四）制成植入剂（五）制成药树脂（六）制成乳剂（七）膜控释制剂,2009-9-5,37,三、缓释制剂与控释制剂的制备,（一）骨架型片剂 不溶性骨架片、溶蚀性骨架片、亲水凝胶骨架片（二）胃滞留型片剂（三）渗透泵型片剂,2009-9-5,38,不溶性骨架片,材料不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或无毒塑料（乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯）释药原理液体穿透骨架,将药物溶解

12、,然后从骨架的沟槽中扩散出来,2009-9-5,39,不溶性骨架片,制法将材料的粉末与药物混匀直接压片用乙醇溶解，然后按湿法制粒压片,2009-9-5,40,溶蚀性骨架片,材料不溶解但可溶蚀的蜡质、脂肪酸及其酯类释药原理孔道扩散与蚀解控制药物来释放制备药物、辅料或者其溶液加入熔融的蜡质中，制粒，压片,2009-9-5,41,亲水凝胶骨架片,概念用遇水膨胀而形成凝胶屏障控制药物溶出的物质制成的片剂材料HPMC、天然胶类（海藻酸钠、琼脂等）、非纤维素多糖类（壳多糖、半乳糖等）、乙烯聚合物和丙烯酸树脂（聚乙烯醇、聚羧乙烯等）。制法药物与骨架材料混匀后直接压片或湿法制粒,2009-9-5,42,亲水凝

13、胶骨架片,释药原理药物的释放与药物性质有关。亲水凝胶遇水后形成凝胶,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定, 凝胶最后完全溶解,药物全部释放。,2009-9-5,43,胃滞留型片剂,一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达56小时，又称胃内漂浮片。,2009-9-5,44,胃内漂浮单层片,胃内漂浮双层片,胃滞留型片剂,2009-9-5,45,胃滞留型片剂,材料羟丙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为提高其

14、胃内滞留时间，还须添加疏水性、相对密度小的脂类、脂肪醇、蜡类。制备工艺：尽量采用直接粉末压片法或干颗粒压片法，若用湿法制粒压片，不利于片剂水化滞留。压片机压力的大小、片剂的硬度对滞留时间有影响,2009-9-5,46,胃滞留型片剂,优点：主要于胃部和小肠上段吸收的药物。在肠液中几乎不溶或不稳定的药物。胃部治疗药物。缺点：需要相当量的胃液才能起漂发挥疗效。不适合于在胃液中溶解性差、不稳定及对胃黏膜有刺激性的药物。首过效应显著的药物，制成漂浮制剂会导致生物利用度降低。,2009-9-5,47,渗透泵型片剂,概念利用渗透压原理制成能均匀恒速释放药物的片剂材料由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂

15、等组成。,2009-9-5,48,渗透泵型片剂,渗透压活性物质（渗透剂）是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。推动剂（助渗剂）能吸水膨胀，产生推动力。分子量为3万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯，分子量为1万36万的PVP等。半透膜材料醋酸纤维素助悬剂、黏合剂、润滑剂,2009-9-5,49,渗透泵型片剂,单室渗透泵片片芯由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成。外面包半渗透膜，在膜上打孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物和高渗透压的渗透促进剂溶解，膜内的溶液成高渗液，从而通过小孔持续泵出。生较大的渗透压，药

16、物通过小孔持续释放，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直至片芯药物释放完全。,释药小孔,半渗透膜,含药片心,2009-9-5,50,双室泵型片剂,片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物，遇水后形成溶液或悬浊液，下面为盐类或膨胀剂，片外再包以半透膜，在靠药物一室的片面上打一释药孔，水渗透进入另一室后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液挤出小孔。,2009-9-5,51,包衣缓释制剂,包衣缓释制剂系选用一种或者多种包衣材料对颗粒剂/小丸/片剂等施行包衣,以控制药物扩散与溶出,从而延缓药物有效成分的释放. 根据不同的材料及药物性质可以采用不

17、同的处方与工艺,最终实现包衣缓释制剂的不同作用目的. 微孔膜包衣缓释制剂 肠溶性包衣片 PH敏感型口服结肠定位片 小丸脉冲释药系统 控释渗透泵片,2009-9-5,52,药物的选择,1. 根据半衰期一般T1/2太短或太长不适宜（24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/21h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.51.0g为宜。但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约14分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。半衰期很长的药物，即T1/224h，一般也不必要制成缓释、控释制剂，因其本身具有药效持久

18、的作用。但也有特殊情况，如地西泮T1/2为32h，美国药典收载地西泮缓释胶囊，不过这种情况不多。多数药物在胃肠道的运行时间（由口至回盲肠）是812h。因此，超过8 12h，使吸收增加困难。,2009-9-5,53,2. 根据药物吸收部位药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计在服药后812h释放完全，如果释放太慢，则药物尚未完全释放，就离开吸收部位，影响制剂的生物利用度。药物吸收部位在小肠某些特定部位 如硫酸亚铁主要吸收部位在十二指肠与空肠，故设计此类药物缓释制剂，应大部分在小肠上端释放，若缓释制剂在通过某一区域前释药不完全，则不利于吸收。对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，

19、增加药物在胃内的滞留时间。此外，在胃肠道中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本辛，若制成缓释制剂，其生物利用度会降低，因为药物在小肠释放后就被分解。,药物的选择,2009-9-5,54,3.根据药物的溶解度溶解度很低（0.01mg/ml）的药物，其本身就有延效作用，因为药物在胃肠的释放过程受药物溶出的限制。受溶出速度限制吸收的药物有地高辛、灰黄霉素和水杨酰胺。对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则难以吸收。特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱动力就不足，故影响药物的

20、释放。,药物的选择,2009-9-5,55,2009-9-5,56,第六节 靶向制剂,一、概述,靶向制剂：targeting drug system TDS， 指运用载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。特点：提高疗效、降低毒副作用定位浓集控制释药载体无毒可生物降解,2009-9-5,57,药物的靶向从达到的部位可分为3级：第一级：到达特定的靶器官第二级：到达特定的细胞第三级：细胞内的特定部位,2009-9-5,58,分类被动靶向制剂：即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向制剂，药物选择性地浓集于病变部

21、位而产生特定的体内分布特征。主动靶向制剂：用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集发挥药效。物理化学靶向制剂：用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。,2009-9-5,59,二、靶向制剂的制备方法,被动靶向制剂：脂质体、乳剂、微球、纳米粒主动靶向制剂：修饰的药物载体（修饰的脂质体、微乳、微球、纳米囊、纳米球）和前体药物制剂等。物理化学靶向制剂：磁性靶向制剂： 药物中加入磁性材料制成。热敏感靶向制剂： 加入对温度较为敏感的载体材料制备。 pH敏感靶向制剂： 使用对pH敏感的载体材料制备，使其在体内特定pH的靶区释 放药物。栓塞性微球制剂： 阻断靶区的血液供应，又在靶区释

22、放药物，从而起到栓塞和靶向化疗的双重作用。,2009-9-5,60,（一）靶向给药乳剂-被动靶向,靶向给药乳剂指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散系统 乳剂分为简单乳剂、复合型乳剂、亚微乳和微粒乳等。复乳：w/o型乳剂分散在水中形成w/o/w型复乳，o/w型乳剂分散在油中形成o/w/o型复乳,现在研究较多的是w/o/w型复合乳剂。,2009-9-5,61,1.靶向给药乳剂的作用机理,靶向性与乳滴大小、表面电荷、处方组成及给药途径有关。复乳可以口服也可以注射，通常外水相的W/O/W型复乳可用于肌内注射或静脉注射，外油相的O/W/O型复乳只可用于肌内、皮下或腹腔注射。,2009-9-5,

23、62,1.靶向给药乳剂的作用机理,（1）O/W型乳剂 静脉给药主要指向的靶器官是网状内皮细胞丰富的脏器：肝、脾、肺，还可蓄积于炎症部位（2）W/O型乳剂肌内或皮下、腹腔注射后主要聚集于邻近的淋巴器官（3）复乳肌内、皮下或腹腔注射给药，在体内靶向分布与W/O型乳剂相似,2009-9-5,63,2.复乳的制法,（1）一步乳化法将处方中的油溶性成分配成油溶液，水溶性成分配成水溶液，一次加入适当的亲水性和亲油性乳化剂，通过组织捣碎、匀化或超声处理，一次乳化成复乳。此法虽操作比较简单，但成品的稳定性不易掌握，同时分散相与连续相中的药物不易按预计情况分布，因此很少采用。,2009-9-5,64,2.复乳的

24、制法,（2）二步乳化法制备W1/O/W2型复乳为例先将水溶性药物配成水溶液，分为W1和W2两部分，脂溶性药物配成油溶液，然后将W1与油溶液用亲油性乳化剂（Span 80）制成W1/O型初乳，再将W2加入亲水性乳化剂（Tween 20或Tween 80），并加到W1/O型初乳中，边加边搅拌，最后通过乳匀机乳化可得W1/O/W2型复乳，由二步乳化法制得的复乳不仅比较稳定，而且W1与W2中的药物含量可根据释药要求进行调整，用相反的操作可制备O/W/O型复乳。,2009-9-5,65,微球-被动靶向,药物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球状实体，亦称基质型骨架微粒。药物在微球中的分散状态溶解在微球内

25、结晶状态镶嵌在微球内药物被吸附或镶嵌在微球表面,2009-9-5,66,2009-9-5,67,（三）纳米粒,纳米粒是固体胶体颗粒，大小在101000nm之间，有纳米微球和纳米微囊。类型：普通载药纳米粒、控释载药纳米粒、靶向定位载药纳米粒、载药磁性纳米粒,2009-9-5,68,主动靶向制剂,主动靶向制剂：用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集发挥药效。类型：修饰的药物载体；前提药物,2009-9-5,69,（一）修饰的药物载体,药物的载体经修饰后可将疏水表面有亲水表面代替，减少或避免单核-巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外的单核-巨噬细胞系统的组织。类型：修饰的脂质

26、体、微球、微乳、纳米粒,2009-9-5,70,（二）前体药物制剂,概念前体药物制剂是将一种具有药理生活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种作用相似的母体药物相结合）形成一种新的化合物，这种化合物在人体中以过生物转化（酶或其它生物机能的）,释放出母体药物而呈显疗效，这些化合物大多成复盐（或络盐、酯类等）形式存在。,2009-9-5,71,制备方法：酸碱反应、复分解反应、钡盐沉淀、直接络合、离子交换法,2009-9-5,72,物理化学靶向制剂,物理靶向制剂：应用某系物理化学方法如磁性、温度、电场、pH等使制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。类型：磁性靶向制剂，热敏靶向制剂，pH敏感靶向制剂

27、，栓塞靶向制剂,2009-9-5,73,磁性制剂,磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。,2009-9-5,74,磁性药物制剂,组成 ：磁性材料、骨架材料、药物磁性材料：纯铁粉、羰基铁、磁铁矿等 Fe3O4磁流体类型：磁性微球、微囊、纳米粒、片剂、胶囊、脂质体,2009-9-5,75,热敏靶向制剂,脂质膜在由“凝胶态”转到液晶结构时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加，膜的流动性增大，此时包封的药物释放速率亦增大，此温度称为脂质体的相变温度。,2009-9-5,76,H敏感靶向制剂,H敏感脂

28、质体是用含有pH敏感基团的脂质制备，其原理是pH低时可导致脂肪酸羧基的质子化而引起六方晶相得非相层结构使膜融合而加速释药。,2009-9-5,77,栓塞靶向制剂,动脉栓塞制剂是通过插入动脉的导管将栓塞输到靶组织或靶器官的医疗技术。目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死，栓塞制剂内含有的抗肿瘤药物产生治疗作用。,2009-9-5,78,中药靶向制剂存在问题,1 中药靶向制剂在我国还仅处于实验阶段目前，中药靶向制剂的研究主要是在单味药方面，而中药有效部位及复方研制的靶向制剂屈指可数，这与制定质量标准及制剂工艺难度大有关。因此，应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。,2009-9-5,79,中药靶向制剂存在问题,2 中药靶向制剂目前还存在一些有待研究的问题如何较恰当地描述中药靶向制剂体内、外释放过程，是中药靶向制剂质量评价的重点和难点，需要运用先进的仪器和分析方法，对其有效成分进行药动学参数的测定。,2009-9-5,80,中药靶向制剂存在问题,3 中药新剂型和新技术的开展是中药现代化的核心内容要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂，只靠制剂学的知识和技术是远远不够的，还需要有组织地开展多学科合作。应用新技术开发中药新剂型，特别是靶向制剂，是中医药今后发展的一个重要课题，也是中药国际化的关键。,2009-9-5,81,