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1、环境内分泌干扰物对健康的影响Effects of Environmental Endocrine Disruptors on Health华中科技大学同济公共卫生学院杨克敌,air,human,water,Soil, organisms,Relation of natural environment to human health,Environmental factors,Health & illness,Individual susceptibility,age,环境因素、个体易感性、年龄与健康和疾病的关系,强度、频率,Biological effective dose,Gene inju
2、ry,Signal transduction,DNA repair gene,Cell death & differen-tiation,Cell cycle gene,Environment response mechanism,机体对环境因素反应的机制,Repair response,Environmental exposure,Distribution & metabolism in the body,Injury & illness,人与环境的相互作用（环境应答基因）-基础理论研究Environmental response geneEnvironment pulls the trig
3、gerCYP1A1 吸烟肺癌乙酰基转移酶（NAT）：缺陷- 联苯胺、-萘胺致膀胱癌的危险性增高ALAD：铅中毒，ALAD2基因型携带者血铅水平显著高于ALAD1携带者，对铅的敏感性更高。,当前热点问题：EEDs和POPs- endocrine disruptors (EEDs): 70 chemical pollutants-persistent organic pollutants (POPs): May 17,2019: Stockholm Convention 12POPs (2019)； 9POPs(2009)Endocrine disruptions of EEDs & POPs,E
4、EDs,Endocrine homeostasis,Enrico Sertoli,影响人类健康的重大问题癌症(cancer)（特别是乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌、子宫内膜癌等）生殖内分泌相关疾病（如子宫内膜异位症、尿道下裂等）生殖障碍(reproductive impediment)（女性不孕、男性不育占10）以上问题均与生殖内分泌紊乱关系密切,问题的发现,出生缺陷(birth defect)和发育异常(developmental abnormality)（我国每年约有80万100万出生缺陷儿，美国出生缺陷率为46）生精障碍(spermatogenesis impediment)（西方国家50年男
5、性精子数量减少4050，我国30年减少约40）?,内分泌干扰物（endocrine disruptors, EEDs）指对维持机体内环境稳态和调节发育过程的体内天然激素的合成、释放、转运、代谢、结合、效应起干扰作用的外源性化学物（xenobiotics）。这类化学物对动物（包括人类）的雌激素、甲状腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、睾酮等具有明显的干扰效应。临床表现：以生殖障碍、出生缺陷、发育异常、代谢紊乱以及某些癌症的高发为特征。,已证实或高度可疑的EDCs已达百种以上 已确认的EEDs：莠去津、氯丹、十氯酮、开蓬、DDD、DDE、DDT、1,2-二溴三氯丙烷、氯苯三氯乙醇、狄氏剂、二己基己烯雌酚
6、、二恶英、硫丹、呋喃、林丹、甲氧氯、对-壬基酚、PCBs、毒杀酚、三丁基锡等,很可能是EEDs：草不绿、艾氏剂、氨基三唑、苯菌灵、双酚A、镉、2,4-D、异辛基邻苯二甲酸酯、异狄氏剂、七氯、环氧七氯、六氯苯、六六六、铅、代森锰锌、代森锰、汞、甲基对硫磷、五氯酚、多溴联苯（PBBs）、苯乙烯、氟乐灵、乙烯核菌利、代森锌等,可疑EEDs：狄灭威、叔丁对甲氧酚制剂、对叔丁基酚、甲氨甲酸萘酯、2,4-二氯酚、丁苄PAE、二环己基PAE、二丁基PAE、二己基PAE、二戊基PAE、二丙基PAE、腈二氯苯醚甲酯、马拉硫磷、灭多虫、赛克津、除草醚、八氯苯乙烯、多环芳烃、对异戊苯酚、对叔戊苯酚、二氯苯醚菊酯、福
7、美锌等,按照效应分类,雌激素(estrogen)干扰物烷基酚类：壬基酚、辛基酚邻苯二甲酸酯类：多用于塑料、驱虫剂、杀虫剂的载体和化妆品等。 二苯烷烃/双酚化合物：双酚A、双酚F、双酚AF等。,有机氯杀虫剂和除草剂：狄氏剂、毒杀酚、林丹、十氯酮、DDT、五氯酚等。拟除虫菊酯类：氯菊酯 植物雌激素：黄烷类/苯基苯乙烯酮、黄酮类、吲哚醇类、树脂酸类、固醇类、二苯乙烯类。环境化学污染物：多氯联苯、烷基酚、二苯基烷烃真菌雌激素：2，4-二羟苯甲酸内酯化合物金属类：Pb、镍等,干扰雄激素(androgen)的环境化合物DDT的代谢产物p,p-DDE能够干扰大鼠雄激素的生理作用。其他:甲氧氯、莠去津、乙烯菌
8、核灵、邻苯二甲酸酯、苯乙烯、二硫化碳、林丹、铅以及多数邻苯二甲酸酯等可以影响血清睾酮水平。在性分化期，procymidone、利谷隆、异菌脲等可通过干扰雄激素受体而促进雄性大鼠生殖器官异常的发生。,干扰甲状腺素(thyroxine)的环境化合物二硫代氨基甲酸酯类、多卤芳烃、噻唑吡啶、PCBs、p,p-DDE、五氯酚等,胰岛素(insulin)干扰物： 三氯乙烷肾上腺皮质激素(corticoids)干扰物：PCBs其他： 干扰儿茶酚胺(catecholamine): Pb 、可卡因、二硫化碳 干扰FSH、LH：二硫化碳、铅 干扰其他激素：铅能影响生长激素抑制激素,作用机制,与激素受体结合：1.雌
9、激素受体：DDT、甲氧滴滴涕.环境雌激素不但能与雌激素受体结合，而且能将其激活；与雌激素受体结合并诱导雌激素受体二聚体化，进而在反式作用雌激素反应元件的控制下特异的与基因结合并使该靶基因激活。,2. 与雄激素受体结合 环境抗雄激素与雄激素受体具有一定的亲和力，能与雄激素竞争结合雄激素受体，从而表现出对雄性激素的干扰作用，如乙烯菌核灵、DDE、DDT、某些雄激素化合物。3.与芳烃受体（AhR）结合：TCDD、TCDF,3.影响细胞信号转导：MAPK途径：-六六六、p,p-DDE等,5.影响下丘脑-垂体-腺体轴：PCB对甲状腺激素的影响,4.与天然激素竞争性结合：有机氯农药,我们对我国某棉产区产妇
10、血中有机氯农药进行了测定，总六六六(g/L) 56.49 ，总DDT(g/L) 54.56；高残留产妇血FSH(Follicle Stimulating Hormone)水平2.270.61明显高于对照组（0.830.29 ），脐带血2.910.91明显高于对照组（1.410.41 ）；高残留产妇血LH(Luteinizing Hormone)水平0.630.21明显低于对照组（1.470.45），脐带血2.070.81明显高于对照组（0.600.28） ；,高残留产妇血雌激素(estrogen)43.158.25明显高于对照组（41.807.72），脐带血 23.839.98明显高于对照组（
11、12.533.28） ；高残留产妇血P(progesterone)孕酮 327.2231.38明显高于对照组（264.0429.21），脐带血604.7026.82 明显低于对照组（804.4773.76 ）；,持久性有机污染物,持久性有机污染物（persistent organic pollutants,POPs）是一类对全球环境和人类健康影响非常巨大的化学物质，已引起全世界的广泛关注。2019年5月23日，来自126个国家的代表在瑞典签署了旨在控制和消除POPs影响的关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约，标志着针对POPs采取国际行动正式启动。当时签约国已达151个。,我国人大常委会于20
12、19年6月25日正式批准生效关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约，2019年11月1日施行 。确定的优先消除的12种POPs为：艾氏剂、氯丹、狄氏剂、异狄氏剂、七氯、灭蚁灵、毒杀酚、DDT、六氯代苯、多氯联苯、二恶英和呋喃，这些POPs中有9种是有机氯杀虫剂、1种为工业化学物质、2种为垃圾焚烧产物和工业生产的副产物 。这12种POPs都是内分泌干扰物。,2009年160多个国家参加关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约第四次缔约方大会决定将-六氯环己烷、六氯环己烷、六溴联苯醚和七溴联苯醚、四溴联苯醚和五溴联苯醚、十氯酮、六溴联苯、林丹、五氯苯、全氟辛烷磺酸、全氟辛烷磺酸盐和全氟辛基磺酰氟9种持久
13、性有机污染物(POPs)列入POPs公约，使禁止生产和使用的化学物质增至21种。,POPs的定义和特性,POPs是指能持久存在于环境中，并可借助大气、水、生物体等环境介质进行远距离迁移，通过食物链富集，对环境和人类健康造成严重危害的天然或人工合成的有机污染物质。,国际上公认POPs的重要特性：1. 持久性： POPs物质因具有抗光解、化学分解和生物降解性，能够在水体、底泥和土壤等环境中数年、数十年，甚至百年。例如二恶英类在土壤和沉积物中可存留数十年到百年。,2. 蓄积性： POPs具有高亲脂性和高疏水性，在机体的脂肪组织中蓄积，并通过食物链的生物放大作用（biomagnification）危害
14、人类健康。,3. 迁移性： POPs可通过风和水流向遥远的地方扩散，能从水体或土壤以蒸发形式进入大气环境或附着在大气颗粒物上，通过大气环流远距离迁移，导致全球范围的污染。 POPs易从温暖地区向寒冷地区迁移。,4. 高毒性： POPs在低浓度时也会对生物体造成伤害，其中毒性最强的是二恶英类。例如，2,3,7,8-TCDD(2,3,7,8-四氯二苯并-对-二恶英)对豚鼠的LD50为0.62.0g/kg。 POPs还具有生物放大效应，环境中低浓度的POPs可通过食物链逐渐积聚成高浓度而产生更大的毒性。,斯德哥尔摩公约规定，艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、氯丹、七氯、灭蚁灵、毒杀酚这7种杀虫剂类农药为明令
15、禁止继续生产和使用的物质；DDT当前在一些落后的发展中国家仍是不可替代的杀虫剂，被列为严格限制使用的物质；,PCBs暂时仍为变压器和电容器等设备所需，计划在2025年之前被禁用；六氯苯除作为农药外，还是一些化工过程的副产物，因此它是非人为故意产生的PCDDs(polychlorinated dibenzo-p-dioxins)（二恶英）和PCDFs(polychlorinated dibenzo-furans)（呋喃）(共有210种)一起被列为各国应采取措施将其控制在最小范围内的物质。,我国POPs环境污染概况,我国作为农业大国，曾大量生产和使用有机氯农药，主要有DDT、毒杀酚、六氯苯、氯丹和
16、七氯。1970年我国共使用DDT、六六六、毒杀酚等有机氯农药19.17104吨，占农药总用量的80；到80年代初，我国有机氯农药使用量仍占农药总用量的78。我国累计使用DDT约40多万吨，占世界用量的21。,斯德哥尔摩公约,发现杀虫剂作用并广泛使用于二战中,瑞典首先禁止使用,首次合成,DDT 使用历史,我国目前保留有DDT农药登记和六氯苯的生产，DDT主要用于生产农药三氯杀螨醇，六氯苯主要用于生产五氯酚（木材防腐剂）和五氯酚钠（灭钉螺药）。我国目前五氯酚及其钠盐年产量约1万吨。国产五氯酚钠和五氯酚产品中的杂质PCDDs和PCDFs的平均含量分别为15.7627.47mg/kg和2.264.74
17、mg/kg。 仅此，目前我国PCDDs和PCDFs的年产量已超过100kg，加上五氯酚钠和五氯酚生产过程中废渣所含更高浓度的PCDDs和PCDFs，总生成量可达4.4吨和5.7吨。,我国1965年开始生产多氯联苯，到80年代初全部停产，共生产PCBs (poplychlorinated biphenyls)达1万吨。其中90用于电力电容器的浸渍剂，约1千吨用于油漆添加剂。我国在20世纪5080年代从国外进口大量装有多氯联苯的电力电容器，目前多已报废。这些报废的变压器的浸渍剂中多氯联苯含量达5090。,我国PCDDs和PCDFs的来源主要有：（1）精细化工行业如氯碱、有机氯、染料、农药及纸浆漂白
18、等， PCDDs和PCDFs可能存在于终产品和生产废渣中。纸浆用氯化物漂白时可产生PCDDs和PCDFs。其中30%随造纸厂污水流出而进入环境，40%沉积于厂内，30%存在于产品中。造纸厂污水可检出4g/L的PCDDs和PCDFs。,（2）含氯废物及垃圾焚烧过程中产生的副产物目前我国城市年产垃圾约1亿吨，并逐年增长。垃圾焚烧处理时PCDDs和PCDFs在低于300oC400oC时易生成，大部分存在于飞灰中，小部分存在于烟气中。医院垃圾焚烧和家庭柴炉都可产生PCDDs和PCDFs。,废旧电线和电子垃圾回收金属熔融时可生成PCDDs和PCDFs。烟囱飞灰中可检出58370ng/kg的tetra-C
19、DDs及7301160ng/kg的tetra-CDFs。铜再生时的烟气中2,3,7,8-TCDD高达170ng/kg。,我国POPs污染调查我国境内的水体、底泥、沉积物等环境介质以及农作物、家畜家禽、野生动物甚至人体组织、乳汁、血液中均可检出POPs。,主要河流市区段（珠江广州段、北江韶关段、闽江福州段、钱塘江杭州段、长江武汉段和南京段、汉水汉阳段、淮河蚌埠段、黄河郑州段、松花江哈尔滨段等）沉积物中多氯联苯的含量进行测定，其含量一般在10.522.5g/kg。我国某典型污染区域附近农田土壤中PCBs含量可达778 g/kg。污染区域附近河道底泥表层中PCBs含量达430 g/kg。,某些水库的
20、水体沉积物中可检出有机氯农药六六六、DDT及其同系物，其总含量达26.7 g/kg。白洋淀水生食物链中六氯苯和DDT含量检测： DDT浓度（ g/kg ）：水生植物6.3，浮游生物21.0，底栖无脊椎动物37.9、当年生鲫鱼19.4，二岁龄黑鳢124.4。相对应的生物体内六六六浓度分别为：19.0，30.0，37.9，17.2，110.7,POPs对健康的影响,POPs可通过多种途径进入机体，在体内的脂肪组织、肝脏等器官组织及胚胎中积聚，产生毒性。动物实验表明， POPs可对包括肝、肾等脏器及神经系统、内分泌系统、生殖系统等产生急性和慢性毒性，并具有明显的致癌、致畸、致突变等作用。,致癌作用：
21、,TCDD经多种动物致癌实验均呈阳性。TCDD与人类多种肿瘤的发生有关，如乳腺癌、睾丸癌、血液癌等，2019年2月11日国际癌症研究机构（IARC）发布公告将毒性最大的二恶英类化合物2,3,7,8-TCDD分类为已知人类致癌物。,POPs物质能够从多个环节上影响体内天然激素正常功能的发挥，影响和改变免疫系统和内分泌系统的正常调节功能，引发女性的乳腺癌、子宫内膜异位等，男性发生睾丸癌、前列腺癌、性功能异常、生精功能障碍，精子数量减少，生育障碍等。,生殖内分泌干扰作用：POPs引起的内分泌功能紊乱导致雄性动物雌性化和雌性动物雄性化。POPs引起神经发育异常、出生缺陷POPs可通过胎盘和哺乳传递造成
22、胎儿和婴儿发育异常。,橙剂对后代健康危害,越南至少有60万人接触“橙剂”而患病，约有数十万儿童在身体上和智力上存在明显缺陷。,DDT是一种重要的POPs物质，其在环境中和机体内重要代谢产物p,p-DDE具有抗雄激素作用。可以与雄激素竞争性结合雄激素受体而造成生殖内分泌紊乱和生精障碍。,支持细胞（Sertoli cell）是雄性动物睾丸曲细精管内唯一的体细胞，在精子发育成熟的过程中具有极为重要的作用。,支持细胞可合成与分泌数十种功能蛋白质如转铁蛋白（Transferrin,Tf）、雄激素结合蛋白（Androgen-Bingding Protein）、抑制素（Inhibin）FSH受体蛋白等,从而
23、维持和调控生精过程。我们的研究表明， p,p-DDE可使大鼠睾丸支持细胞转铁蛋白（Tf）、 FSH受体蛋白、抑制素mRNA表达水平降低、而使雄激素结合蛋白（ABP）表达水平升高。p,p-DDE 使Tf表达水平降低，可影响支持细胞中的铁向发育中的生精细胞转运。抑制素表达水平降低，使其对FSH的抑制作用减轻，而FSH可刺激生精细胞的发育成熟。雄激素结合蛋白（ABP）表达增强，可能是一种代偿机制。,我们通过对大鼠睾丸支持细胞体外培养和动物实验，研究DDT的主要代谢产物p,p-DDE对生精功能的影响，探讨p,p-DDE导致生精障碍的可能机制。,睾丸是产生精子的场所，Sertoli细胞在精子发生过程中起
24、着极其重要的作用。生精过程中细胞凋亡（cell apoptosis）既可维持正常精子数量又是导致少精无精症的重要机制之一 Sertoli细胞数目减少和功能异常必然会影响精子的发育和数量,p-DDE对支持细胞FasL，caspase家族及NF-B的影响,p-DDE对甲状腺激素干扰作用p,p-DDE模拟甲状腺激素的作用使总T4、游离T4水平降低下丘脑甲状腺激素受体TR1、TR1表达增强血清甲状腺激素结合蛋白（transthyretin TTR）水平降低肝脏甲状腺激素代谢酶CYP1A1、CYP2B1、二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）表达增强甲状腺激素结合及胆汁排泄增加,展 望,今后研究的重点要尽快建立短期体外和体内实验方法以确定的作用机制建立并完善环境的监测方法,加强对未知及新开发的化学物质的监测；确立的暴露标志物和效应标志物消除环境中的的危害是医学上的一大难题，需要多学科密切协作和不懈努力, 才能揭示其中的奥秘，为保护人类健康贡献我们的聪明才智。,Thanks for your attention！,
