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1、儿童免疫性疾病,免疫（immunity）,1901年至今 历届诺贝尔生理学/医学奖，12 项为免疫学研究成果,1908 Mechnikov & P.Ehrlich 免疫力相关研究 C.R Richet 抗原过敏反应1919 J. Bordet 免疫方面系列研究 K. Landsteiner 人类血型（红细胞抗原） F.M Burnet & P.B Medawar 获得性免疫耐受性 G. Edelman & RR Porter 抗体化学结构及机能 B. Benacerraf，J. Dausset & GD Suell 细胞表面调节免疫反应的遗传机制 NK Jerne，GJF Khler & C.
2、 Milstein 免疫抑制机理及单克隆抗体开发1987 SusumuTonegawa 发现抗体多样性产生的遗传学原理 1990 JE.Murray & E.DThomas 人类器官和细胞移植1996 PC.Doherty & RM.Zinkernagel 细胞介导的免疫防御特性 2008 F.Barr-Sinoussi & L.Montagnier 发现人类免疫缺陷病毒,免疫学基础知识,概述,免疫 本质:识别自己，排斥异己,功能,异常,抵 御病原微生物及毒素侵袭,清 除衰老损伤死亡细胞，稳定内环境,监 视识别和清除自身突变细胞和外源性异质细胞,反复感染,免疫缺陷病,变态反应,恶性肿瘤,自身免
3、疫性疾病,免疫系统,中枢免疫器官（免疫细胞成熟分化）外周免疫器官（成熟T/B细胞定居和免疫应答部位）,造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、 粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等。,细胞,细胞膜分子：BCR、TCR、主要组织相容性分子、 共刺激分子可溶性分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子 趋化因子,分子,免疫器官,免疫细胞迁移,K细胞在骨髓内发育成熟，数量较少。K细胞能与带有抗体的靶细胞相结合，使该靶细胞失活。NK细胞在骨髓内发育成熟，数量最少，NK细胞不需抗体协助，也不需抗原刺激，即能杀伤某些肿瘤细胞和受病毒感染的细胞。抗原呈递细胞：巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞。抗原呈递细胞是免
4、疫系统的前哨细胞，能捕获、加工、处理抗原，并将抗原呈递给淋巴细胞。主要包括巨噬细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞、滤泡树突细胞、交错突细胞等。在诱发机体特异性免疫应答中起关键作用。,免疫反应,非特异性免疫反应-系统防御功能,屏障防御机制： 物理（解剖）屏障 皮肤-黏膜屏障、血-脑屏障、血-胎盘屏障、淋巴结过滤作用 生化屏障溶菌酶、乳铁蛋白、胃酸 细胞吞噬系统： 单核/巨噬细胞 中性粒细胞吞噬作用 嗜酸性粒细胞吞噬作用 补体系统和其他免疫分子：甘露聚糖结合凝集素等,特异性免疫反应,特异性细胞免疫：T细胞介导、特异性免疫反应 抵御细胞内病原体感染 免疫监视 特异性体液免疫：B细胞-浆细胞-抗体 抵御细
5、胞外的细菌和病毒感染,免疫反应结果,病原体被清除 炎症损伤： IL-6、IL-1、TNF等诱导内皮细胞、成纤维细胞、 嗜碱性细胞分泌细胞因子，造成炎症损伤,小儿免疫系统特征,出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟免疫功能低下,中性粒细胞,储藏库空虚严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少;中性粒细胞功能暂时性低下易发化脓性感染; 趋化、粘附分子表达不足未成熟儿、剖宫产者为著; 未成熟儿FcR表达下降，生后2周才达成人水平,单核/巨噬细胞 发育完善，缺乏辅助因子。 其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、产生G-CSF、 IL-8、IL-6、IFN-、IL-12和抗原提呈能力较差 新生儿期接触抗原/过敏源类型、
6、剂量不同直接影响单 核/巨噬细胞，特别是DC的免疫调节功能，将影响日后 免疫状态。,T淋巴细胞 成熟T细胞：占外周血淋巴细胞80% “五五/六六交叉” T细胞表型及功能： 脐血T细胞97%为CD45RA+，CD45RO+T细胞极少 新生儿T细胞表达CD25和CD40配体弱 辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL能力差 TH亚群：TH2较TH1占优势，利于避免母子免疫排斥,NK： NK的表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK 活性于生后1-5个月时达成人水平。ADCC ： ADCC功能仅为成人的50%，于1岁时达成人水平。,细胞因子 ：新生儿期很低，后逐渐达成人水平
7、,出生,6M,1Y,5M,TNF、GM-CSF 50%IFN-、IL-10、IL-4 10-20%CD56几乎不表达,1M,IFN-达成人水平,175d,ADCC功能达成人水平,NK活性达成人水平 ADCC功能50%,B淋巴细胞： 胎儿、新生儿期 有产生IgM的B细胞，无产生IgG、gA的B细胞 2岁 分泌IgG的B细胞达成人水平 5岁 分泌IgA的B细胞达成人水平 但由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体,Ig： IgG 唯一能通过胎盘的Ig，母体至胎儿属主动转运 妊娠后期大量IgG通过胎盘， 故胎龄32周IgG0.4g/dL，足月儿高于母体5-10% 新生儿合成Ig
8、G 慢，生后3-5月降至最低，8-10岁达成人水平 IgG亚类： IgG 2(细菌多糖抗体)2岁内上升慢，故易患荚膜细菌感染 IgM 胎儿期能产生，生后更快，3岁6岁达成人水平 脐血IgM增高，提示宫内感染 IgA 发育最迟，青春后期/成人期才达成人水平 分泌型IgA 新生儿期测不出，2月唾液可测到，2-4岁达成人水平,Ig：,左图：IgG、IgM和IgA个体发育. 由于母体IgG能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgG水平甚高，随母体IgG消失，于生后 3-5个月降至最低点，婴儿自身的IgG逐渐产生，大约于8-10岁时达成人水平。 IgM和IgA出生时几乎为零， IgM发育最快，于6-8岁时达成人
9、水平； IgA于11-12岁时 接近成人浓度。右图：出生后9个月内婴儿血清IgG动态变化。,补体及其他免疫分子： 补体：不能从母体传输至胎儿 经典途径新生儿为母亲的50-60%，3-6月达成人水平 旁路途径更落后，B因子为成人35-60%，备解素为35-70% 其他免疫分子： 血浆纤连蛋白：新生儿仅为成人水平1/3-1/2，未成熟儿更低 甘露糖结合凝集素(MBL)：未成熟儿低，至10-20周达足月儿水平,小儿免疫反应特征,非特异性免疫：-未完善，渐成熟,屏障防御机制： 皮肤薄，肠壁通透性高，胃酸少，淋巴结功能不成熟 细胞吞噬系统 ： 分娩缺氧-各种细胞吞噬功能暂时性低下 缺乏补体、调理素、趋化
10、因子等 补体系统和其他免疫分子 ： 各补体成分均低，生后6-12月补体浓度/活性接近成人,特异性免疫：-未完善，渐成熟,特异性细胞免疫： 胎儿不成熟，故胎内病毒不能清除，长期携带甚或致畸 新生儿T细胞发育完善，皮肤迟发型超敏反应形成 卡介苗接种数周后结核菌素试验阳性 早产儿1月龄时，小于胎龄儿1岁以后赶上足月儿 CD4+/ TH细胞多，以TH2为主，CD4+/CD8+达3-4 TH2相对亢进，细胞因子占相对优势 2岁后各成分比值及水平才接近成人特异性体液免疫 ： B细胞胚胎早期已成熟，但由于缺乏抗原及T细胞等辅助 刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，生后逐步完善,原发性免疫缺陷病,免疫缺陷病,免
11、疫缺陷病(ID)： 由免疫系统先天性发育障碍或后天损伤而致的一组综合征。 临床表现：抗感染功能低下，反复发生严重感染； 自身免疫病、过敏症、恶性肿瘤等。原发性免疫缺陷病(PID) 由遗传因素或先天性免疫系统发育不良造成的免疫功能障碍。 PID迄今共有约200种，其中150余种已明确致病基因。继发性免疫缺陷病/获得性免疫缺陷病(SID) 由后天因素(如感染、营养、疾病、药物等)引起的免疫功能障碍。,原发性免疫缺陷病,PID分类1.联合免疫缺陷病2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷3.其他明确定义的免疫缺陷病4.免疫调节失衡性疾病5.吞噬细胞数量和（或）功能缺陷6.固有免疫缺陷7.自身炎症性反应性疾病8.
12、补体缺陷,补体缺陷,抗体缺陷,吞噬细胞缺陷,T细胞缺陷,T、B细胞联合缺陷,原发性免疫缺陷病,以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病）联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（T-B+SCID,T-B-SCID）伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征)吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD),我国常见PID,普通变异型免疫缺陷病（CVID） 特点：病因不明，遗传方式不定，Ig缺如 表现：年长儿或青年人反复感染（呼吸道、胃肠道等） 脾、淋巴结肿大 淋巴系统及胃肠道恶性肿瘤及自身免疫病发生率高 诊断：IgG、IgA低
13、下，IgM正常/降低 依赖于排除其他PID 发病机理： T细胞功能异常可能是致病关键 CD4+/CD8+异常、IL-2、IL-5、IFN-活性下降 B细胞数量可能减少,我国常见PID,X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病） 病因： Btk(Bruton酪氨酸激酶)基因(Xq21.3-22)突变 前B细胞不能发育为成熟B细胞-抗体缺陷 临床特点：，412个月开始出现感染，反复、严重细菌感染， 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小/缺如，淋巴结和脾不能触及(缺乏生发中心) 病理生理：外周血缺乏B细胞和Ig 成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总I
14、g2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体,我国常见PID,湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WAS） 病因：X-连锁隐性遗传(Xp11.22) WASP基因突变 发病率：1/10万1/20万 临床表现：婴儿期发病 湿疹 反复感染 血小板减少 淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高 检查所见： 血小板小，表面唾液糖蛋白、CD43、gpld不稳定 T细胞、血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍 免疫功能进行性降低 B细胞数量增多，T细胞数量明显减少 IgM下降, IgA和IgE升高，IgG正常/降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应,我国常见PID,慢性肉芽肿病(CGD) 流行病学
15、：AR(p22phox，p67phox，p47phox)/XL(qp91phox) 发病率1/25万 病因；吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶基因突变 不能产生超氧根、单态氧和H2O2，不能杀灭吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染 并在反复感染部位形成慢性感染性肉芽肿 检查：硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验-还原率1%,我国常见PID,严重联合免疫缺陷病（SCID） T细胞缺陷、B细胞正常（T-B+SCID） XL 病因IL-2、4、7、9、15共有受体链基因突变 生后不久即发生严重感染，常于12岁内死亡 T细胞、B细胞均缺陷（T-B-SCID） AR RAG-1/2缺陷
16、RAG-1/2基因突变，婴儿发病，T、B均明显下降 腺苷脱氢酶(ADA)缺陷 ADA基因突变使ADA毒性中间产物累积，抑制T、B分化 少数早年感染，极少数轻症年长儿或成年发病 网状发育不良 淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍 淋巴细胞、中性粒细胞和血小板严重减少 常死于婴儿期,PID共同特点,反复感染 特点反复、严重、持久 部位呼吸道、胃肠道、皮肤、全身 病原体多重、机会感染多 抗体缺陷G+菌化脓性感染 T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 时间 T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发
17、病 治疗- 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效,PID共同特点,自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、 系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、 I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等肿瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见,常见PID基因定位,继发性免疫缺陷病,继发性免疫缺陷病,继发性免疫缺陷病 生后因其他疾病或某些理化因素所致的免疫功能障碍特点 常特异性免疫功能和非特异性免疫功能同时受累 以中性粒细胞功能障碍为突出 多为暂时性，原发疾病好转后免疫功能可恢复正常病因 儿童恶性肿瘤的放化疗 长期使用免疫抑制剂 感染 营养不良-全球最重要原因,继发性免疫缺陷
18、病常见病因,免疫缺陷病的诊断与治疗,免疫缺陷病诊断流程,是否存在免疫缺陷,免疫缺陷原发/继发,免疫缺陷部位程度,诊断依据： 病史、体格检查、辅助检查,免疫缺陷病诊断,病史采集： 感染病史-反复、持续感染提示ID 发病：早-严重 部位：重要脏器感染提示ID存在 病原种类：体液免疫/吞噬/补体缺陷-细菌，化脓菌为主 细胞免疫-病毒、真菌、原虫等 时间：抗体为主的免疫缺陷常6月后发病 预防接种史疫苗病等 家族史-感染、免疫缺陷、恶性肿瘤家族史,免疫缺陷病实验室检查,免疫缺陷病治疗,治疗原则： 保护性隔离病人，减少接触感染源； 免疫缺陷的病人禁止接种活疫苗，以防严重疫苗感染； 一般不作扁桃体和淋巴结切
19、除术，禁忌脾切除， 慎用免疫抑制类药物； 使用抗生素以清除细菌、真菌感染； 依据免疫缺陷类型给予替代疗法或免疫重建。,T细胞缺陷患儿不宜输注新鲜血制品， 以防发生移植物抗宿主反应(GVHR) 必须输注时，应先用射线处理，且严格筛查HBV和HIV,免疫缺陷病治疗,移植物抗宿主反应（graft versus-host reaction，GVHR） 移植物中免疫细胞识别宿主同种异型组织相容性抗原，增殖 分化为效应细胞，对宿主组织器官发动攻击的反应。 GVHR的发生与移植物中含大量免疫细胞和受体免疫功能低下有关，临床上常见于造血干细胞移植、胸腺移植、小肠移植等。GVHR发生条件：供受者之间HLA型别不
20、相配合移植物中含一定量成熟淋巴细胞，尤其是成熟T细胞宿主的免疫功能状态低下,卡氏肺囊虫性肺炎(PCP) 是细胞免疫缺陷患儿和HIV感染重要的并发症 预防PCP指征： 1岁内CD4+细胞数1500/ul 任何年龄组CD4+细胞占总淋巴细胞25%,免疫缺陷病治疗,替代治疗： IVIG最常见 Ig2.5g/L，输注IVIG0.3-0.5g/kg.月 高效价免疫血清球蛋白(SIG) 用于严重感染及预防 特异性免疫血清 血浆 白细胞-用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子-胸腺素、转移因子、IFN-,免疫缺陷病治疗,免疫重建： 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗(尚处于探索阶段),谢 谢！,
