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1、概述,来氟米特的化学名叫:5-甲基-N-4-（三氟甲基）苯基-4-异恶唑甲酰胺， 化学结构式(如图）；分子式：C12H9F3N2O2、分子量：270.2。是一种合成的小分子异恶唑类化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。,第1页/共28页,用途：来氟米特可治疗多种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎等。近年的临床研究发现：来氟米特也可用于免疫介导肾脏疾病，如狼疮性肾炎、IgA肾病、小血管炎肾损害、难治性肾病综合征以及肾移植排异反应。,第2页/共28页,来氟米特的作用机制,（一）阻断嘧啶从头合成 来氟米特的活性代谢物能够选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性，抑制嘧啶的
2、从头合成，发挥抗增殖效应，这种抑制作用的强弱取决于靶细胞对嘧啶从头合成途径的依赖程度，而且可被外源性嘧啶所逆转。,第3页/共28页,（二）抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程,来氟米特的活性代谢物能够抑制T、B淋巴细胞的TCR和BCR相关酪氨酸激酶的活性，以及多种细胞因子/生长因子受体，如IL-2、ECF、PDGF等受体的酪氨酸激酶活性，阻断信号传导。此外，来氟米特的活性代谢物还能够通过抑制JAK/STAT途径的酪氨酸磷酸化，抑制活化淋巴细胞TNF和IL-17的产生，这种抑制作用呈剂量相关性。,第4页/共28页,（三）抑制树突状细胞的功能,来氟米特的活性代谢物能够下调树突细胞表面CD40
3、和CD80的表达，抑制外周血树突细胞的成熟分化，从而抑制抗原递呈。,树突细胞(dendritic cell）也称DC细胞，一种既具分支或树突状形态及吞噬功能，又能提呈抗原的细胞。分为髓系和淋巴系两类。成熟的DC细胞呈树突样或伪足样突起，因此被称为树突细胞,第5页/共28页,（四）抑制间质纤维化,来氟米特的活性代谢物可抑制人肾间质成纤维细胞的增殖及型、型胶原的合成；抑制受损的肾小管间质TGF-1的表达，减少基质的聚集，减轻肾间质纤维化。,第6页/共28页,（五）其他作用,抑制NF-B（核转录因子B），下调NF-B所调控基因（如IL-1、TNF）的表达。（NF-B是应激和炎症基因表达的最重要介质之
4、一，能调节炎症因子和细胞凋亡。）抑制细胞黏附分子ICAM、VCAM的表达，阻止炎性细胞的附壁以及毛细血管外的游走。抗病毒作用（干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装），包括BK多瘤病毒、免疫缺陷病毒-1、呼吸道合胞体病毒、单纯疱疹病毒-1等。,第7页/共28页,来氟米特的药代动力学,来氟米特是前体药物，口服吸收后在肠壁和肝脏内转化为活性代谢物A77 1726(M1)来发挥药理用。M1主要分布在肝、肾和皮肤组织内，体内血浆蛋白结合率为99.3%。M1进一步代谢，43%经肾脏从尿中排泄，48%经胆汁从粪便排泄。进一步分析表明，最初96小时内肾脏是主要清除途径，然后粪便成为主要清除途径。静脉注射M1，清除
5、速率估计在31毫升/小时。肠肝循环是M1半衰期较长的主要因素。,第8页/共28页,注意：根据国外的病例报道研究提示：来氟米特的稳态血药浓度不受血液透析和肾功能损害的影响。国内的相关血液透析和连续活动性腹膜透析试验亦表明，M1不能被透析。,第9页/共28页,来氟米特在常见肾脏疾病中的应用,（一）狼疮性肾炎 来氟米特治疗增殖型狼疮肾炎型临床研究证实，对于24h尿蛋白1g的活动增殖型狼疮性肾炎患者，来氟米特（30mg/d）联合糖皮质激素诱导治疗的总体疗效与静脉用CTX相当，治疗6个月时的总体缓解率分别是81.8%和81.1%。,第10页/共28页,来氟米特对狼疮性肾炎的功效,显著降低患者狼疮活动指数
6、（SLEDAI）;降低尿蛋白；提高血清白蛋白；提高补体C3水平；稳定肾功能；降低血ds-DNA抗体水平。,第11页/共28页,病理改变,据文献报道15例狼疮性肾炎患者在使用来氟米特治疗6个月后进行了重复肾穿刺活检，结果显示： （1） 13例患者狼疮肾炎的活动性降低，急性活动指数下降； （2）其中，7例患者治疗前为型、型，经来氟米特治疗后均转变为病理类型较轻的型。,第12页/共28页,（二）原发性小血管炎肾损害,ANCA相关性血管炎的治疗包括诱导缓解及维持缓解两个阶段。国外指南推荐，在诱导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可选用来氟米特治疗。国外多中心、随机对照试验和临床观察性研究显示，在AN
7、CA相关性血管炎的维持治疗中能有效预防病情复发，降低伯明翰血管炎活动评分（BVAS），其疗效显著优于甲氨蝶呤。,（ BSR and BHPR Guidelines for the Management of Adults With ANCA Associated Vasculitis （Oxford），2007,46(10):1615）,第13页/共28页,(三)IgA肾病,国内前瞻性、随机对照试验及临床观察性研究显示，来氟米特与中等剂量的糖皮质激素（泼尼松，30-40mg/d）联合应用能有效治疗进展性IgA肾病。来氟米特治疗IgA肾病6个月的总体疗效显著优于雷公藤多苷，与吗替麦考酚酯的疗效基
8、本相当。来氟米特单药治疗进展性IgA肾病在降低尿蛋白方面与ACEI类药物相当。,第14页/共28页,(四)难治性肾病综合征,国内多个随机对照试验及临床观察性研究显示，来氟米特与糖皮质激素联合应用能有效治疗难治性肾病综合征（膜性肾病、FSGS等），显著降低患者的尿蛋白和血脂水平，减少血尿和合并激素的用量，升高血清白蛋白，稳定和适度改善肾脏功能。来氟米特治疗难治性肾病综合征6个月的总体疗效与环磷酰胺和吗替麦考酚酯相当，但安全性优于环磷酰胺。,第15页/共28页,（五）紫癜性肾炎,来氟米特单药或与中小剂量糖皮质激素联合应用能有效治疗过敏性紫癜性肾炎，显著降低24h尿蛋白定量和尿中红细胞计数，升高血清
9、白蛋白，稳定肾功能。其治疗紫癜性肾炎6个月的总体疗效显著优于环磷酰胺，而与吗替麦考酚酯疗效相当。,第16页/共28页,（六）肾移植,来氟米特联合糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制药（环孢素A、FK506）能控制肝、肾移植术后排异反应。服药期间，需要监测来氟米特的血药浓度，一般要求来氟米特活性代谢产物的血药浓度为50ug/ml。国外研究显示：来氟米特具有抗BK多瘤病毒的作用来氟米特还可代替其他免疫抑制药用于器官移植术后CMA感染。,第17页/共28页,来氟米特临床用药方法,狼疮性肾炎：诱导剂量20-40mg/d维持剂量20mg/d病情好转可减至10mg/d.,ANCA肾损害：起始剂量20mg/d维持剂量
10、10-20mg/d.,IgA肾病：20mg/d；临床缓解后10mg/d维持治疗.,难治性肾病综合征20mg/d，疗效不佳可增至30mg/d，维持剂量10mg/d.,紫癜性肾炎：20mg/d，临床完全缓解后，可改为5-10mg/d.,第18页/共28页,来氟米特的不良反应,主要表现为：白细胞下降、瘙痒、食欲下降、乏力、头晕、腹泻、轻度肝损伤、皮疹和恶心等。 国外同类药物进行III期临床试验时，1-3%的患者出现如下不良反应： (1)全身性：脓肿，囊肿，发烧，颈痛，不适和骨盆痛； (2)心血管：心绞痛，偏头痛，心悸，心动过速，静脉曲张，脉管炎和血管舒张； (3)消化系统：胆结石，结肠炎，便秘，食管
11、炎，气胀，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙龈炎，口腔炎和牙齿排列不整齐； (4)内分泌：糖尿病和甲状腺功能亢进； (5)血液和淋巴系统：贫血（缺铁性贫血）和紫癜；,第19页/共28页,(6)代谢和营养：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；(7)肌肉骨骼系统：关节炎，骨坏死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痉挛；(8)呼吸系统：肺部不适，气喘，呼吸困难和鼻血(其引发的感染，将在之后详细说明)；(9)神经系统：焦虑，抑郁，口干，失眠，神经痛，神经炎，睡眠紊乱，出汗和眩晕；(10)皮肤和附属物：痤疮，接触性皮炎，真菌性皮炎，毛发变色，单纯性疱疹，带状疱疹，斑丘疹，指甲异常，皮肤变色，皮肤异感，皮肤小结，皮下结和皮肤
12、溃疡；(11)泌尿生殖系统：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困难，前列腺炎和尿频，月经不调，阴道念珠菌病；(12) 感官：视力模糊，白内障，眼部不适，结膜炎，味觉倒错。,第20页/共28页,来氟米特诱发的感染及处理,来氟米特诱发感染的最常见类型是呼吸道感染，包括急性咽炎、急性支气管炎、流行性感冒、支气管炎和非特异性肺部感染。国外的大样本研究显示，患者在服用来氟米特期间，感染的发生率为每年20例/1000例。患者在服药期间如出现干咳、发热、呼吸功能改变，应行病因学诊断，除细菌外，特别注意卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、真菌感染。当排外以上病因后还应高度警惕间质性肺炎的可能。,第21页/共28页,感染一旦明确诊
13、断，应及时行抗感染治疗。间质性肺炎则应立即停用来氟米特，并口服消胆碱或活性炭加以清除体内残留药物，同时给予激素，必要时机械通气，改善患者的呼吸功能。,第22页/共28页,来氟米特的禁忌症,对来氟米特及其代谢产物过敏者 ；孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。,第23页/共28页,来氟米特使用的注意事项,严重免疫缺陷病人，骨髓发育不良者，乙型或丙型肝炎患者，严重或无法控制感染患者和活疫苗免疫时不宜使用本品。 准备生育的男性应考虑停止治疗，同时服用消胆胺或活性炭。 如来氟米特使用过程中，出现罕见不良反应，如骨髓抑制，斯-约二氏综合症，毒性表皮坏死，停止服用来氟米特，同时服用消胆胺或活性
14、炭，降低血浆中M1水平。,第24页/共28页,来氟米特使用过程中，可出现一过性丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，故服用初期，应每月检测一次ALT。如ALT升高在正常值2倍以内（120U/L)，应停药，且进行消胆胺或活性炭治疗。停药后，ALT恢复正常，可继续用药。 服用期间出现白细胞下降，如白细胞3109/L,继续服用观察；如白细胞在2109/L3109/L之间，减半观察，继续用药期间，多数病人可恢复正常，若复查白细胞仍低于3109/L,则中断治疗；如白细胞2109/L，中断治疗。,第25页/共28页,如患者有血液异常病史或肾功能和肝功能不全患者，使用本品时应慎重，经常进行血液和临床检测。 如果剂量过大或出现毒性时，可给予消胆胺或活性炭加以消除。具体方法：口服消胆胺3次/日，每次8g，连续服用11天，1天M1血浆浓度降低约40%，2天降低约49%65%，11天降低约0.02ug/ml。或者通过胃管或口服给予活性炭（混悬液），每6小时50g，1天M1血浆浓度降低约37%，2天降低约48%。,第26页/共28页,谢谢！,第27页/共28页,感谢观看！,第28页/共28页,
