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1、1945年DDS治疗麻风1949年开始大规模抗菌临床研究1950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疾病，应用砜类药物治疗获得成功，并得到公认；随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世，改变了DDS的临床应用。,氨苯砜历史,1,氨苯砜历史1,氨苯砜药代动力学,几乎全部从消化道吸收口服血浆浓度2-8h 达高峰半衰期20-30h连续服用100mg/d,血浆浓度稳定在2-6g/L70%与血浆蛋白结合分布全身各组织，肝、肾较高,氨苯砜药代动力学几乎全部从消化道吸收,DDS代谢,肝脏 N-乙酰化(无毒性) N-羟基化(有毒性) 85%以葡萄糖醛酸由尿排泄,10%从胆汁排泄,单次口服,24h排泄50%(丙磺舒
2、降低排泄，利福平增加排泄)DDS 在体内的排泄缓慢。据测定, 一次性口服DDS 100 mg, 12 d 后尿中能测到微量的DDS，长期服用DDS 者, 停药后35 d仍能在血液中测出,DDS代谢肝脏,DDS的代谢,氨苯砜 N-羟基化 乙酰化细胞色素p450 N-乙酰基转化酶 羟胺 DDS 乙酰DDS (毒性) (无毒性) 结合物 尿排泄,DDS的代谢,氨苯砜主要临床用途,感染性疾病麻风病疟疾卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防非感染性疾病,氨苯砜主要临床用途感染性疾病,作用机制,抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样，抑制二氢叶酸的合成；,作用机制,抗炎作用机里,抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；稳定嗜中性粒细胞溶
3、酶体，抗氧化；抑制嗜中性粒细胞的趋化性。对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润性皮病有较好的疗效；,抗炎作用机里抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；,毒副作用,氨苯砜的不良反应多种多样，包括贫血、药物性皮炎、胃肠反应、粒细胞减少症、急性中毒致高铁血红蛋白症及精神障碍等。药理学(剂量依赖性)过敏反应特异性体质性副作用,毒副作用氨苯砜的不良反应多种多样，包括贫血、药物性皮炎、胃肠,高铁血红蛋白血症,100mg/d, 产生15%的高铁血红蛋白血症，20%以内,无临床意义；30% 头晕,恶心,心动过速；55% 嗜睡,昏迷,意识丧失；70% 致命,高铁血红蛋白血症100mg/d, 产生15%的高铁血红蛋白血,毒性是由于D
4、DS的羟胺代谢产物所致DDS羟胺与氧血红蛋白(Fe2+)反应形成高铁血红蛋白(Fe3+)在G6P脱氢酶或谷胱甘肽还原酶缺乏症容易发生；治疗: 静脉注射美蓝,毒性是由于DDS的羟胺代谢产物所致,粒细胞缺乏症,特异性体质性的,原因不清,非剂量依赖性； 1958年首例报告,疱疹样皮炎患者； 1970年报告16例美军士兵服用25mg/d DDS预防疟疾,死亡50%； 非洲应用maloprim (乙嘧啶+DDS) 预防疟疾； 1986年首例麻风病人服用DDS发生粒细胞缺乏症; DDS用于治疗各种皮肤病陆续报告;,粒细胞缺乏症 特异性体质性的,原因不清,非剂量依赖性；,疱疹样皮炎病人发生率较高,1/240
5、-425；免疫状态,营养状况,种族有关；治疗:造血生长因子,氨苯砜综合征课件,药物超敏反应综合征 DIHS,Allday等于1951年首次报告氨苯砜综合征, 准确描述了皮疹、全身症状及其迁延性。原因药物不同, 诊断病名有异。诸如, 药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状, 磺胺吡啶所致血清病样综合征, 抗惊厥药过敏综合征。1994年, 共同特点： 发热、皮疹及内脏受累三联症状。急性、潜在致死性、特异性不良药物反应称之为DIHS。,药物超敏反应综合征 DIHSAllday等于1951年首次报,病因及机制,遗传因素大多数药物的乙酰化是由N-乙酰基转化酶来完成, 而乙酰化的表型（快、中等、慢）与基因型相关,
6、只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。慢乙酰基表达是DIHS的危险因素细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白等药物转运体相关的基因一旦发生变异, 机体对药物代谢产物的解毒力下降, 增强患者对药物代谢产物的易感性,病因及机制遗传因素,DIHS病因,药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪水杨酸偶氮磺胺吡啶别嘌醇，硫唑嘌呤氨苯砜,非核昔类逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦）美西律米诺环素,DIHS病因药物：,DIHS病因及机制,病毒感染：早期存在以B细胞及免疫球蛋自尤其IgG是明显减少为特征的免疫抑制,抑制了药物特异性T细胞活化, 因而发病较一般药疹更为迟后。延迟活化的药
7、物特异性T细胞一旦激活便引发T细胞免疫效应, 形成临床第一次高峰症状。嗣后, 尽管停用原因药物, 但由于HHV-6的再激活,二次引发免疫过敏反应, 临床出现第二次高峰症状.,DIHS病因及机制病毒感染：,氨苯砜药物超敏反应综合征,其在我国的发生率2006-2009年度为2%，与世界水平接近，死亡率为6.3%，并有逐年升高趋势。临床上将具有传染性单核细胞增多症的DDS反应称为完全性DDS综合征。缺乏淋巴结病或肝损害以及传染性单核细胞增多症的称为不完全性DDS综合征。 DDS综合征为Tc/s细胞介导的细胞毒型过敏反应。N-羟化酶水平或活性的降低导致氨苯砜清除的降低,氨苯砜药物超敏反应综合征其在我国
8、的发生率2006-2009年,氨苯砜DIHS综合征的特点,与其他药物引起的DHS 相比,DDS 综合征常伴有肝功能的损害和贫血。这由于DDS主要在肝脏经N -乙酰化和N-羟化两条不同的途径进行代谢, 有肝肠循环, 故肝常受累及; 其代谢产物DDS羟胺和单乙酰DDS 羟胺能致溶血性贫血,氨苯砜DIHS综合征的特点与其他药物引起的DHS 相比,DD,氨苯砜DIHS的临床表现,有明确的服用氨苯砜史；潜伏期5-6周（212周）；又称5周皮炎急性发病；中度到高度热和/或皮疹；浅表淋巴结炎；转氨酶升高、黄疸，肝脾肿大；血象异常：白细胞、嗜酸性粒细胞增高，贫血，异形淋巴细胞；（8)部分患者有胸腔积液和肺部渗
9、出性病变。,氨苯砜DIHS的临床表现有明确的服用氨苯砜史；,皮疹,皮疹,肝损伤,肝损伤,TEN,TEN,氨苯砜综合征课件,TEN,TEN,氨苯砜综合征课件,氨苯砜综合征课件,患者1,女，43岁，因确诊麻风35天前服抗麻药物治疗，1周前全身皮肤逐渐出现发红，脱屑，伴发热达39度。浅表淋巴结肿大,患者1女，43岁，因确诊麻风35天前服抗麻药物治疗，1周前全,RBC 2. 90 1012 / L, Hb 81 g/ L, WBC 11. 5109 / L, 嗜酸细胞4. 5108 / L。尿常规示胆红素( + + ) 。血生化示ALT 311 U/ L, AST 254 U / L, GGT 407
10、 U/ L, T BILI 238. 2 mol/ L, DBILI 140. 6 mol/L, IBILI 97. 6 mol/ L。甲肝、丙肝、戊肝抗体和乙肝表面抗原均阴性。胸片示双肺未见异常, 右侧胸腔少量积液。B 超检查发现肝脾大小正常, 少量腹水,RBC 2. 90 1012 / L, Hb 81 g/,甲基强的松龙80 mg / d护肝治疗：还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱,甲基强的松龙80 mg / d,死亡患者1,患者女, 38 岁. 因“全身皮肤弥漫发红、脱屑8 d, 伴发热、黄疸5 d” 入院. 患者因患“ 麻风” 口服“ 氨苯砜、氯苯酚嗪、利福平”1月零5 d 后, 全身皮
11、肤弥漫发红, 3 d 后发热( T 38 ) , 全身皮肤及巩膜黄染, 茶色尿, 食欲不振, 厌食油腻. 在当地诊治无效, 全身出现形态大小不一的水肿性红斑、丘疹, 融合后呈糠皮状脱屑、嗜睡、不能进食、腹痛, 于2007 年10 月9 日到我科急诊以“剥脱性皮炎型药疹” 收住.,死亡患者1患者女, 38 岁. 因“全身皮肤弥漫发红、脱屑8,入院查体: 一般情况极差, 生命体征尚可.全身皮肤及巩膜重度黄染, 颈部可触及肿大淋巴结, 肝脏于右肋下2 指触及,边缘光滑, 质中等, 有轻微触痛, 脾脏可扪及.,入院查体: 一般情况极差, 生命体征尚可.,血生化: 白蛋白20.6 g/L, 球蛋白19.
12、79 g/L, ALT 1134U/L, AST 416U/L, 总胆红素593.5mol/L,直接胆红素528 mol/L , 间接胆红素65.4mol/L, 尿素27.27mmol/L, 肌酐203 mol/L, 尿酸678 mol/L.,氨苯砜综合征课件,立即给予甲基泼尼松龙针80 mg/d, 静脉营养、抑酸、保护胃粘膜, 支链氨基酸纠正肝昏迷, 三联药物保肝降酶, 血浆置换( 2 000 mL) 和血液净化等措施后 肝酶学及胆红素等指标明显降低. 但患者于10 月12 日嗜睡症状加重, 于23:30 突然出现呼吸急促, 意识不清. R37 次/min, HR155 次/min,BP 8
13、6/42 mmHg. 0:25 呼吸及心跳停止, 于凌晨1:05 抢救无效死亡.,立即给予甲基泼尼松龙针80 mg/d,死亡患者2,患者，男，28岁，服用余天后出现红斑，痒，在外院治疗近天，逐渐高热。次日死亡，死于大肠杆菌败血症。,死亡患者2患者，男，28岁，服用余天后出现红斑，痒,死亡患者3,患者，男，29岁。服用DDS一月左右发病，初期按药疹用泼尼松40mg/日治疗，一度好转。出院2周后再发，出现严重肝损害，死于肝功能衰竭。,死亡患者3患者，男，29岁。服用DDS一月左右发病，初期按药,药物超敏反应综合征治疗,糖皮质激素:80160mg/d, GS冲击疗法:500mg or 1000mg/
14、d, 35d.环孢素A：对于急剧进展的重症DIHS、中毒性坏死松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用GS冲击疗法的病例可给予治疗, 治疗量为每天3mg5mg/kg, 用812d, 然后递次减量直至停药。静脉用免疫球蛋(IVIG):0.4-0.7g/kg,d血浆置换,药物超敏反应综合征治疗糖皮质激素:80160mg/d, G,护肝治疗,还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱亚胺培兰抗感染高蛋白、高热量、高维生素饮食支持抑制胃酸分泌，保护胃粘膜补钙，钾,氨苯砜综合征课件,保持创面干燥：烤灯治疗、氧化锌纱布覆盖创面加强创面换药：涂甲紫溶液，万分之一PP溶液湿敷促进创面愈合：重组人表皮生长因子喷后外覆盖网眼纱布口、眼、生殖器护理：4%碳酸氢钠溶液及生理盐水漱口，生理盐水及氢化可的松眼液滴眼，用棉棒分离睑、球结膜。,保持创面干燥：烤灯治疗、氧化锌纱布覆盖创面,体 会：认识到严重性，注意双峰特征治疗及时：皮质激素用量要足，疗程要够。防止并发症,体 会：,谢 谢 ！,氨苯砜综合征课件,
