病毒性肝炎现状及治疗进展课件.ppt

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1、病毒性肝炎现状及治疗进展,病毒性肝炎现状及治疗进展病毒性肝炎现状及治疗进展与世界范围及欧美国家的肝病流行病学情况对比显示： 中国 HBV 、 HCV 感染非常多， ALD 和 NAFLD 的患者数或占全世界总数的 1/3 以上Fu-Sheng Wang, Jian-Gao Fan, et al.Hepatology,2014,60:2099-2108,病毒性肝炎现状及治疗进展病毒性肝炎现状及治疗进展病毒性肝炎现,与世界范围及欧美国家的肝病流行病学情况对比显示： 中国 HBV 、 HCV 感染非常多， ALD 和 NAFLD 的患者数或占全世界总数的 1/3 以上,Fu-Sheng Wang,

2、Jian-Gao Fan, et al.Hepatology,2014,60:2099-2108,世界（%）欧美（%）中国（%）HBsAg阳性3.5亿-4亿,Fu-Sheng Wang, Jian-Gao Fan, et al.Hepatology,2014,60:2099-2108,NAFLD及ALD正逐渐成为我国慢性肝病的首要病因中国仍有9300万HBV携带者，其中至少3000万患者为慢性 HBV 感染单发或伴肝硬化和 (或) HCC,Fu-Sheng Wang, Jian-Gao Fan, e,Yim HJ1, Lok AS. Hepatology. 2006 Feb;43(2 Supp

3、l 1):S173-81. Jia Horong Kao. Hepatol Int,2007:415-430.,慢性HBV感染,慢性乙肝,非活动性携带者,2-6% HBeAg阳性乙肝8-10% HBeAg阴性乙肝,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,肝癌,死亡,Yim HJ1, Lok AS. Hepatology. 2,从关注抑制病毒到临床结局的改善,短期RCT研究 长期大规模队列研究,Su TH, Kao JH. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9:141-154.,开始治疗组织学应答短期目标中期目标长期目标死亡率降低移植需求,“为帮助临床医生正确认

4、识NAs治疗的长期性，合理选择抗病毒药物、系统监测其疗效和不良事件并长期随访其临床转归，提高我国CHB的诊治水平和整体卫生经济效益。 国内部分肝脏病学和感染病学专家根据国内外最新研究证据，经过认真讨论和反复修改，最终形成本文。“,临床肝胆病杂志. 2014, 30(11) 1099-1105,“为帮助临床医生正确认识NAs治疗的长期性，合理选择抗病毒药,随访时间（年）,1. Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-92. Gurel S, et al. APASL 2015, abstract 1880, oral.,TDF全球3期临床试验长期队列随访2,H

5、BeAg阴性患者,ETV全球3期试验长期队列随访1,HBeAg阳性患者,随访时间（年）1. Chang TT, et al. Hep,1. Lampertico P, et al. AASLD 2012, abstract 366; 2. Zoutendijk R, et al. Gut 2013; 62:760-765; 3. Seto WK, et al. J Hepatol 2013; 54(S1): abstract 772; 4. Yokosuka O, et al. J Hepatol 2010; 52:791-799; 5. Hou J, et al. APASL 2014, a

6、bstract 245.,IQR，四分位数范围,1. Lampertico P, et al. AASLD,多个研究证实核苷酸类药物治疗可逆转肝纤维化/硬化，为核苷酸类药物可以改善慢乙肝患者的临床结局提供了清晰的证据,Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;10(4):199-200.,研究药物e抗原状态组织学检查数/试验人数治疗时间（年）纤维化,Knodell坏死性炎症评分,患者例数,基线,48周,长期,患者例数,Ishak纤维化评分,基线,48周,长期,Chang TT, et al. Hepatology. 2010 Sep;52(

7、3):886-93.,Knodell坏死性患者例数基线48周长期患者例数Ishak,患者比例（%）,Knodell评分,坏死性炎症评分,Ishak评分,纤维化评分,患者比例（%）,Marcellin P, et al. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):468-75.,患者比例（%）Knodell坏死性炎症评分Ishak纤维化评,Liaw YF,et al. Hepatology. 2011 Jan;53(1):62-72.,患者比例（%）,MELD评分由基线下降的中位值,48周时的疗效指标,一项双盲研究入组112例CHB失代偿患者，随机分为TDF组（45例）、TDF和

8、FTC联合治疗组（45例）及ETV组（22例），治疗48周,Liaw YF,et al. Hepatology. 201,Liaw YF, et al. Hepatology. 2011 Jul;54(1):91-100.,191例失代偿肝硬化患者应用ETV 1mg/d或ADV 10mg/治疗，疗程48周。,患者比例（%）,48周时各项指标变化,HBV DNA300拷贝/mL,ALT复常,P0.0001,CTP评分下降2,CTP评分改善,P=0.0425,MELD评分由基线变化均值,Liaw YF, et al. Hepatology. 20,CTP评分由基线的变化值,MELD评分由基线的变化

9、值,*P0.05,早期治疗定义为肝硬化失代偿3个月内即开始抗病毒治疗，延迟治疗定义为失代偿3个月后才开始抗病毒治疗。,早期治疗,延迟治疗,治疗组,多中心、前瞻性队列研究，入组HBV新发肝硬化失代偿患者707例，284例未接受抗病毒治疗，423例接受治疗（58例既往已开始治疗，253例早期治疗，112例延迟治疗）。,未治疗组,Jang JW, et al. Hepatology. 2015 Jun;61(6):1809-20.,CTP评分由基线的变化值MELD评分由基线的变化值*P0.,肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,Estimated cancer Inciden

10、ce, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008,肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡,肝细胞癌,肝炎(主要为病毒性),肝硬化,15%20%在5年内发展至,肝硬化患者的HCC年发病率约为3%-6%,Med Clin N Am 89 (2005) 371389N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45,HCC may

11、 develop at an annual incidence of 3-6% in cirrhosis,肝细胞癌肝炎肝硬化15%20%在5年内发展至肝硬化患者的,VIRGIL 研究(n=372)6包含98例肝硬化患者中位随访时间20个月,台湾全境队列研究221595例接受NA治疗患者，随访3.46年21595例采用保肝药物治疗患者，随访5.24年,韩国研究5LAM治疗组872例患者，中位随访4.3年699例历史对照组，中位随访4年,1. Tung-Hung Su TH, et al.Hepatology,2013,58(4):301A. 2. Wu CY, et al. Gastroente

12、rology. 2014 Jul;147(1):143-151.e5. 3.Wong GL, et al. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1537-47. 4. Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107. 5. Eun JR, et al. J Hepatol. 2010 Jul;53(1):118-25. 6. Zoutendijk R, et al. Gut. 2013 May;62(5):760-5. 7. Papatheodoridis GV, et al. Gut. 2011 Aug;60(8):11

13、09-16. 8. Kim WR, et al J Hepatol; 2013,58（Suppl 1）S19.,台湾C-TEAM研究(n=1287)1666例接受ETV单药治疗患者，621例未治疗患者随访2.7年,日本Hosaka研究(n=1615)4含472名ETV治疗患者随访时间: 3.2年(治疗组) 9.5年(对照组),希腊研究(n=818)7160例代偿期肝硬化，56例肝硬化失代偿中位随访时间4.7年,TDF注册研究8随访336周,VIRGIL 研究(n=372)6台湾全境队列研究2韩国研究,台湾全境队列研究,7.32%,22.7%,对照组,NA治疗,调整log-rank p0.001

14、,累计发生率（%）,随访（年）,风险人数,一项对中国台湾健康保险研究数据库（NHIRD）中1997年1月至2010年12月间CHB患者数据的回顾性分析21595例接受核苷抗病毒治疗（LAM、ETV和LDT）的CHB患者与21595例采用保肝药物治疗对照组CHB患者,Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):143-151.e5.,台湾全境队列研究7.32%22.7%对照组NA治疗调整log,台湾C-TEAM研究,台湾多中心研究，666例接受ETV单药治疗患者，621例未接受治疗患者为对照组，ETV组平均随访2.7年，对照组平均随访9.1年随

15、访的2.7年中，ETV组2.4%发生HCC，对照组为5.2%（P=0.009）ETV单药治疗2.7年降低肝硬化患者HCC风险59%,Tung-Hung Su TH, et al.Hepatology,2013,58(4):301A.,ETV组HCC发生风险降低59%,P=0.009,年龄（岁）,台湾C-TEAM研究台湾多中心研究，666例接受ETV单药治,日本Hosaka研究,日本研究，纳入472例ETV治疗及1143例未治疗的CHB患者，平均随访5.4年，对比患者发生HCC的情况ETV组治疗显著降低HCC风险 （P 0.001） ，LAM组同样优于对照组 （P =0.019），但ETV组和L

16、AM组有显著性差异 （P =0.043）,不同治疗组的肝硬化患者HCC发生率比较,治疗期(年),Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107.,日本Hosaka研究日本研究，纳入472例ETV治疗及114,日本Hosaka研究,对照组 (n=316),ETV (n=316),治疗期(年),HCC累积发生率 (%),0,1,3,5,7,0,10,20,30,40,50,4.0%,7.2%,10.0%,13.7%,3.7%,2.5%,1.2%,0.7%,316,316,316,277,246,223,200,187,170,2,2,44,10

17、1,185,264,316,有风险的人数,ETV,对照,对数秩检验：P 0.001,日本研究，纳入472例ETV治疗及1143例未治疗的CHB患者，平均随访5.4年，对比患者发生HCC的情况5年时ETV组累积HCC发生率为3.7%，显著低于对照组的13.7%（P0.001）,Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107.,日本Hosaka研究对照组 (n=316)ETV (n=31,肝硬化患者经抗病毒治疗仍存在HCC发生风险，但HCC发生风险较未治疗组/安慰剂组低,Rapti IN, Hadziyannis SJ. Expert Rev

18、Gastroenterol Hepatol. 2011 Jun;5(3):323-39.,NUC安慰剂/无治疗RR RR 随访年数研究, 年份n/Nn,香港研究,香港研究，共纳入1446例接受ETV治疗慢乙肝患者（ETV组），平均随访36个月，其中肝硬化患者482例；424例未接受治疗患者（对照组），平均随访114个月，其中肝硬化患者69例,Wong GL, et al. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1537-47.,香港研究香港研究，共纳入1446例接受ETV治疗慢乙肝患者（,欧洲VIRGIL研究,数据来自欧洲多中心队列研究，共纳入372例ETV治疗的慢乙肝患者，其

19、中包含98例慢乙肝肝硬化患者（代偿期n=89，失代偿期n=9），中位随访时间20个月。（临床事件：HCC，失代偿或死亡）,所有患者,肝硬化患者,0 48 96 144,ETV治疗获得病毒学应答的患者临床事件的发生率明显低于没有获得病毒学应答的患者 (P=0.04),Zoutendijk R, et al. Gut. 2013 May;62(5):760-5.,欧洲VIRGIL研究数据来自欧洲多中心队列研究，共纳入372,治疗时间（月）,肝硬化患者,临床事件包括：肝硬化失代偿、肝癌、死亡或肝移植,487例CHB患者，323例NA初治、164例NA经治，ETV单药治疗至少12个月，VR（病毒学应答

20、）为HBV DNA300 cps/mL,累积临床事件发生率,累积临床事件发生率,非肝硬化患者,治疗时间（月）,Yang SC, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Sep;68(9):2154-63.,治疗时间（月）肝硬化患者临床事件包括：肝硬化失代偿、肝癌、死,Breitenstein S, et al. Br J Surg.2009;96(9):975-81.,Meta分析，7项RCT，n=620，HCC术后，合并病毒性肝炎,1,2,0.5,0.25,研究复发率RR(95%CI)干扰素组安慰剂组Ikeda1/1,一项随机双盲对照研究，LAM长期治疗（中位

21、时间32.4个月）436例肝硬化患者，与未治疗的215例对照组比较1：肝病进展分别为7.8% 和17.7%（P=0.001）,多中心、前瞻性队列研究，HBV新发肝硬化失代偿患者，284例未接受抗病毒治疗，423例接受治疗：60个月累积存活率，应答组73.0%，无应答组42.7%，未治疗组46.0% 2,肝病进展患者比例（%）,月,P=0.001,时间（月）,1. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1521-31.2. Jang JW, et al. Hepatology. 2015 Jun;61(6):1809-20.,安慰剂,L

22、AM,应答组,无应答组,未治疗组,P0.0003,未移植累积生存率（%）,一项随机双盲对照研究，LAM长期治疗（中位时间32.4个月）,静脉曲张出血,Logrank检验 P=0.057,未治疗,恩替卡韦,患者人数,自发性细菌性腹膜炎,肝性脑病,Logrank检验 P0.001,未治疗,未治疗,未治疗,恩替卡韦,恩替卡韦,恩替卡韦,肝移植,Logrank检验P=0.161,Logrank检验 P=0.393,对照组,患者人数,对照组,对照组,对照组,患者人数,患者人数,ETV,1066 1070 974 741 314 171 66 17 0 0 0 489 486 474 420 358 31

23、1 274 216 179 148 126,ETV,1121 1121 1000 780 335 187 73 11 0 0 0 503 502 492 434 368 328 283 201 178 172 120,ETV,1121 1116 1123 780 336 186 73 19 0 0 0 502 502 492 434 370 326 282 227 187 148 127,ETV,1123 1123 1123 798 336 186 73 19 0 0 0 502 502 462 434 370 324 282 227 187 148 127,Nelson-Aalen累计风险评

24、估,恩替卡韦长期治疗乙肝相关肝硬化患者C-TEAM研究,Tung-Hung Su TH, et al.Hepatology,2014, LB-30 P42.,静脉曲张出血Logrank检验 P=0.057 未治疗恩替卡,但是，大量试验证明肝纤维化甚至是早期肝硬化是可逆的，抗肝纤维化已成为慢性肝病临床治疗中不容忽视的问题,Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; 39 (S1):S325.J Hepatol,2012,56:11711180 Nature Reviews Immunology,2014(14):181194,但是

25、，大量试验证明肝纤维化甚至是早期肝硬化是可逆的，抗肝纤维,30,30,病因治疗,抗纤维化治疗,间接抗纤维化,直接抗纤维化,阻止肝脏疾病进展为肝衰竭、肝癌,病因治疗抗纤维化治疗间接抗纤维化直接抗纤维化阻止肝脏疾病进展,TGF- ECM代谢失衡肝纤维化，肝硬化TGF-HSC旁,基线,1年后,3年后,Imazeki F, et al. Hepatol Int 2009;3:126,33,基线1年后3年后Imazeki F, et al. Hepa,2015年中国慢性乙型肝炎防治指南,2015年中国慢性乙型肝炎防治指南,20亿人曾感染HBV， 2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65 万人死于HBV

26、感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,20亿人曾感染HBV， 2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有,治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改

27、善,HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换,HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常,如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到),基本,理想,治疗终点,满意,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废,治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死,Hou JL,et al.Adv Ther.

28、2015 Sep 2.,典型病例1,典型病例2,SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废,Hou JL,et al.Adv Ther. 2015 Se,乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会. 中华实验和临床感染病杂志(电子版). 2014;8(1):104-107.Ott JJ, et al. BMC Infect Dis. 2012 Jun 9;12:131.Lai CL, et al. Lancet 2003;362:2089-2094.,母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，约30-50%HBV感染者来自母婴 传播1,我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者

29、，其中1/3为慢乙肝患者1,胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%将发展为慢性感染3,亚太地区HBsAg阳性的育龄期女性(20-39岁)中，HBeAg阳性率约为25-35%2,SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废,乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会. 中华实验和临床感染,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24.Zhang L, et al. Vaccine. 2014 Oct 21;32(46):6091-7.Zou H, et al. J Viral Hep 2012; 19: e18.,一项多

30、中心前瞻性研究，纳入1202对HBsAg阳性母亲和及其分娩的8-12月龄婴儿，所有婴儿均完成免疫预防(乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗或仅为乙肝疫苗),免疫失败率(%),11/188,11/65,29/367,29/1014,P=0.036,P=0.021,HBsAg(+)母亲,HBsAg(+)且HBeAg(+)母亲,单用乙型肝炎疫苗母婴传播的阻断率为87.8%1,接受主动联合被动免疫(乙肝免疫球蛋白+疫苗)的婴儿(母亲HBsAg阳性)，病毒载量越高，免疫失败风险越高3,一项回顾性研究，纳入869例HBsAg阳性母亲分娩的婴儿，出生后均接受乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗联合免疫,免疫失败率(%),P0.00

31、1,HBV DNA水平(log10copies/mL),P0.001,P0.001,0/426,3/95,19/282,5/66,乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗母婴阻断率更高2,SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志,Zhang H, et al. Hepatology. 2014 Aug;60(2):468-76.,婴儿52周HBsAg阳性率(%)*,0/309,10/352,P=0.002,一项前瞻开放性干预研究,共纳入HBeAg阳性，HBV DNA 6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象,Zhang H, et al. Hepatology. 20,谢谢,谢谢,