病毒性肝炎研究进展培训课件.ppt

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1、病毒性肝炎研究进展,病毒性肝炎研究进展,病毒性肝炎的流行病学,病毒性肝炎研究进展,2,病毒性肝炎的流行病学病毒性肝炎研究进展2,世界甲型肝炎病毒感染的流行情况,地区 抗-HAV+拉丁美洲 610岁 1115岁 智利 30% 70% 巴西，委内瑞拉，阿根廷 54%55% 54%62% 墨西哥 70% 90% 多米尼加 80% 91%亚洲日本，台湾，新加坡，香港 低度流行(40%50%) 印尼，泰国，斯里兰卡，马来西亚 中度流行(60%70%)印度，中国，尼泊尔，孟加拉， 高度流行(80.9%)巴基斯坦，缅甸，菲律宾,病毒性肝炎研究进展,3,世界甲型肝炎病毒感染的流行情况 地区,地区 抗-HAV+

2、非洲和中东 由高度向中度流行变迁大洋洲 澳大利亚 41.1%, 随年龄增长而升高东欧 斯拉伐克，捷克 波兰，保加利亚 中度流行 立陶宛，拉脱维亚，俄罗斯， 向中度流行变迁 罗马尼亚美国，斯堪的纳国家 低度流行 美国每年发生 180 000 HAV 感染, 其中 50% 有症状,病毒性肝炎研究进展,4,地区,全世界有3.5亿慢性 HBV 携带者 (占世界人口5%); 亚洲和非洲的 HBV 携带率为 8%15%; HBV 携带者中 50%70% 病毒复制活 跃，为慢性乙型肝炎 全世界1.7 亿人感染HCV(为HIV感 染人数的 5 倍，为HBV携带者人数 的1/2)。,病毒性肝炎研究进展,5,全世

3、界有3.5亿慢性 HBV 携带者 病毒性肝,各国抗-HCV流行率,西欧 0.6%7.5 % 东欧 1%5% 美国 1.8 % 加拿大 1 % 赤道非洲 6.5 % 埃及 20 % 日本 0.2%3.9% 中国 0.8 %(3.2%) 东南亚 1%2 % 澳大利亚 1 % 新西兰 1 %,病毒性肝炎研究进展,6,各国抗-HCV流行率 西欧,HCV感染三种流行形式,美国和澳大利亚等国：HCV感染危险发 生在1030年前; 主要危险因素是青年 人滥用毒品。 日本和意大利等国：极大多数为高龄病 人，系在较早前被污染的器械和不安全 注射感染。 HCV感染无特殊年龄组的国家：说明污 染的器械和不安全注射尚

4、未消除。,病毒性肝炎研究进展,7,HCV感染三种流行形式 美国和澳大利亚等国：HCV感染危险,HDV感染的流行率正在下降：,HBV疫苗接种 HBV携带者的流行率下降 应用一次性注射器和针头 社会经济和卫生水平提高,病毒性肝炎研究进展,8,HDV感染的流行率正在下降： HBV疫苗接种 病毒性肝炎,全世界 5% HBV携带者 或1 500万人感染 HDV 全世界 5% 10 岁以下 儿童,10%40% 25岁 以上成人抗-HEV阳性,病毒性肝炎研究进展,9,全世界 5% HBV携带者病毒性肝炎研究进展9,HBV和HCV感染的自然史,病毒性肝炎研究进展,10,HBV和HCV感染的自然史病毒性肝炎研究

5、进展10,HBV 感染的自然史,5 年随访发生率: 慢性乙肝肝硬化: 2%20% 代偿性肝硬化失代偿性肝硬 化: 20%23% 代偿性肝硬化肝癌: 6%15%,病毒性肝炎研究进展,11,HBV 感染的自然史 5 年随访发生率:病毒性肝炎研究,中国慢性HBV肝炎病人中， 25%40%最终死于肝硬 化或合并肝癌。 HBV携带者最终死于相关 肝病的危险性: 男为50%， 女性为15%,病毒性肝炎研究进展,12,中国慢性HBV肝炎病人中，病毒性肝炎研究进展12,慢性HBV感染分期 免疫耐受期: 1030年 HBsAg 自然清除率为 2%3% 每年发生肝癌的危险性为 0.5% 免疫清除期: 2030年

6、HBeAg自然清除率为10%20% 每年慢性乙肝的肝硬化发生率为2% 最终死于肝硬化或肝癌者为15%25%,病毒性肝炎研究进展,13,慢性HBV感染分期 病毒性肝炎研究进展13,影响HBV慢性感染自然史的因素 感染时的年龄 免疫功能状态 性别 饮酒 合并感染其他病毒,病毒性肝炎研究进展,14,影响HBV慢性感染自然史的因素病毒性肝炎研究进展14,HCV 感染自然史,急性丙肝少见，黄疸型急性丙肝占10% 70%80%急性丙肝发展为慢性肝炎 一般慢性丙肝进展缓慢，发生肝硬化 平均为30年(1342年) 男性病人、酗酒(每天50g)、与HIV 和/或 HBV合并感染、高龄经输血感染 者病情进展快,病

7、毒性肝炎研究进展,15,HCV 感染自然史 急性丙肝少见，黄疸型急性丙肝占10%,随访18年，输血后丙肝病死率为3.3% (对照组为1.5%) HCV代偿性肝硬化5年存活率为90%， 10年存活率为80% HCV肝硬化病人肝癌发生率为1%4% 5年随访HCV肝硬化失代偿发生率为18% 失代偿HCV肝硬化5年存活率为50%左右 肝外表现少见,病毒性肝炎研究进展,16,随访18年，输血后丙肝病死率为3.3% 病毒性肝炎研,HAV、HBV和HCV疫苗预防,病毒性肝炎研究进展,17,HAV、HBV和HCV疫苗预防病毒性肝炎研究进展17,HAV 疫苗接种,美国免疫计划咨询委员会建议 (1999): 年发

8、病率在20例/100 000 州、 县及社区: 常规接种。 年发病率在1020例/100 000州、 县及社区: 考虑接种。 高危人群: 考虑接种。,病毒性肝炎研究进展,18,HAV 疫苗接种美国免疫计划咨询委员会建议 (1999):病,HBV 疫苗接种,两种策略: 纳入婴儿常规计划免疫 HBsAg +母亲所生婴儿 免疫,病毒性肝炎研究进展,19,HBV 疫苗接种 两种策略: 病毒性肝炎研究进展19,HBV 疫苗覆盖率,地区 HBV 疫苗覆盖率北美 美国 18岁及以下儿童普遍接种 加拿大 学生普遍接种 仅3个州婴儿普遍接种大洋洲 80% 巴布亚新几内亚 45% 纽艾 100% 新西兰 87%

9、澳大利亚 未全部实行,病毒性肝炎研究进展,20,HBV 疫苗覆盖率 地区 H,HBV 疫苗覆盖率(续),地区 HBV 疫苗覆盖率 东亚和东南亚 中国 87%(城市), 55%76%(农村) 台湾 84%94% 菲律宾 34% 印尼 62% 越南 69% 韩国 86% 马来西亚 91% 泰国 92% 澳门 92%,病毒性肝炎研究进展,21,HBV 疫苗覆盖率(续) 地区,HBV 疫苗覆盖率(续),地区 HBV 疫苗覆盖率 东亚和东南亚 新加坡 96% 文莱 100% 日本 HBsAg+ 母亲所生婴儿接种 其他国家 正在制订免疫计划 南亚和中亚 不丹 45% 马尔代夫 45% 哈萨克斯坦 49%

10、蒙古 91%,病毒性肝炎研究进展,22,HBV 疫苗覆盖率(续) 地区,HBV 疫苗覆盖率(续),地区 HBV 疫苗覆盖率 中东和北非 65%99% 南欧和东欧 9%100% 拉脱维亚 9 % 罗马尼亚 100% 北欧 仅对 HBsAg+ 母亲所生婴儿和高危人群接种 次撒哈拉非洲 博茨瓦纳 69% 塞舌尔 96% 其他国家 计划中,病毒性肝炎研究进展,23,HBV 疫苗覆盖率(续) 地区,HBV 疫苗覆盖率(续),地区 HBV疫苗覆盖率 加拉比海、中美和南美 巴西 13% Saint Kitt & Nevis 100% 智利等国 仅高危人群接种,病毒性肝炎研究进展,24,HBV 疫苗覆盖率(续

11、) 地区,发展HCV疫苗的困难,不同区域及同一地区 HCV株的序列高度差异 HCV分离株在基因组的某些区序列差异较大 (准种) 在感染过程中常发生变异 编码E2 蛋白的HVR1氨基酸变异可逃避中和 抗体 丙肝进展及保护与免疫学关联不清 无检测中和抗体及HCV传代的细胞系 黑猩猩是HCV感染的唯一可靠模型,病毒性肝炎研究进展,25,发展HCV疫苗的困难 不同区域及同一地区 HCV株的序列高,HBV和HCV抗病毒治疗,病毒性肝炎研究进展,26,HBV和HCV抗病毒治疗病毒性肝炎研究进展26,干扰素治疗乙肝 多中心研究治疗慢性乙肝 INF- 治疗4个月: 30%40% HBV DNA下降 ALT正常

12、 HBeAg转阴: 15%20% Meta分析15 次IFN- 治疗慢性乙肝随机对照研究 治疗组 对照组 HBsAg阴转 7.8% 1.8% HBeAg阴转 33% 12% HBV DNA阴转 37% 17%,病毒性肝炎研究进展,27,干扰素治疗乙肝病毒性肝炎研究进展27,与IFN- 疗效有关的乙肝病人特点,有利因素 不利因素 HBeAg+ HBeAg 低 HBV DNA 高HBV DNA 高 ALT 正常ALT 肝组织学活动 肝组织学正常或不活动 西方女性成人 男性亚洲人 近期感染 长期感染 无肝硬化 肝硬化 抗-HIV 抗-HIV+ HDV HDV+,病毒性肝炎研究进展,28,与IFN-

13、疗效有关的乙肝病人特点 有利因素,干扰素不应用于下列乙肝病患者 前C区变异者(HBeAg，HBV DNA) 免疫耐受期患者(HBeAg，HBV DNA，ALT正常) 失代偿肝硬化患者,病毒性肝炎研究进展,29,干扰素不应用于下列乙肝病患者病毒性肝炎研究进展29,干扰素治疗乙肝优缺点,优点 缺点疗程短 注射30%HBeAg阴转 副作用大 选择病例应答率高 同拉米夫定8%10%HBsAg阴转 HBsAg阴转率有限不发生变异 亚洲人疗效差长期改善 前C变异无效 不能用于失代偿者,病毒性肝炎研究进展,30,干扰素治疗乙肝优缺点 优点,拉米夫定治疗乙肝优缺点,优点 缺点 方便 疗程长无副作用 HBsAg

14、不阴转选择病例应答率高 可产生耐药株30%HBeAg阴转 长期后果不详疗效同IFN 某些患者失代偿对IFN无应答者有效 不能用于失代偿者 HBeAg阴转率低,病毒性肝炎研究进展,31,拉米夫定治疗乙肝优缺点 优点,107,M,W,I,E,D,F,Y,M,S,195,196,I,198,210,158,164,99,121,124,137,138,139,107,149,147,G,D,-S-S-,S-S,S-S,S-S,Loop 1 of “a”determinant,Loop 2 of “a”determinant,145,144,E,R,Alpha helicase, Vaccine es

15、cape mutant, Lamivudine resistant mutant,F(苯丙) Y(酪) E(谷) D(天冬) I(异白) M(蛋) W(色) S(丝) M(蛋) I(异白) D(天冬) E(谷) G(甘) R(精),病毒性肝炎研究进展,32,107MWIEDFYMS195196I19821015816,Mock,Mock,Wild type,Wild type,G145R,G145R,D144E/G145R,D144E/G145R,F158Y,F158Y,E164D,E164D,W196S,W196S,M198I,M198I,I195M,Anti-HBs 300mIU/ml,A

16、nti-HBs 1000mIU/ml,A,B,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,OD (450nm),OD (450nm),0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,I195M,病毒性肝炎研究进展,33,MockMockWild typeWild typeG145,HBV抗病毒新药1. Adefovir dipivoxil (阿地福韦双酯): 口服 抑制DNA 多聚酶和 RT，抑制YMDD，对拉米 夫定耐药株发作有效，3年HBeAg阴转率 为20%27%。现进行 III 期临床试验2. Entecavir(BMS 200 475) (恩他卡韦或环氧羟 碳脱氧鸟苷): 高度抗HBV和

17、WHBV，减少 HCC发病率，提高CHB存活率，现进行III期 临床试验3. Emtricitabine(FTC)(二脱氧氟硫代胞嘧啶): 同拉米夫定，产生YMDD变异,病毒性肝炎研究进展,34,HBV抗病毒新药病毒性肝炎研究进展34,HBV抗病毒新药(续)4. Clevudine(克列夫定): 抗YMDD疗效报告 不一5. Lobucavir (洛布卡韦): 小鼠发生肿瘤6. Ganciclovir (庚昔洛韦): 无持续抗病毒疗效， IV 注射，副作用严重7. Adenine arabinoside 5- monoxianphosphate (ARA-AMP, vidarabine pho

18、sphate) (腺嘌呤阿糖单磷酸 盐): 结果报告不一,病毒性肝炎研究进展,35,HBV抗病毒新药(续)病毒性肝炎研究进展35,新的抗HBV治疗,反义核酸或核酶 胸腺素- (免疫调节) S 和 pre-S 抗原疫苗 DNA 疫苗 T-cell 疫苗(HBcAg CTL 抗原表位) 过继免疫转移,病毒性肝炎研究进展,36,新的抗HBV治疗 反义核酸或核酶病毒性肝炎研究进展36,治疗 持续应答(SR) 单用IFN 15%20% IFN病毒唑 35%40% 单用长效 IFN 39% 长效IFN病毒唑 60%,对IFN、病毒唑和长效 IFN 治疗丙型肝炎24 周后的持续应答率,病毒性肝炎研究进展,3

19、7,治疗 持续应答(SR)对IFN、病,病毒性肝炎研究进展培训课件,其他,病毒性肝炎研究进展,39,其他病毒性肝炎研究进展39,HBV 基因型,7个主要基因型 AG 根据型间全长核苷酸序列 8% 基因型 A:全世界分布 基因型 B 和 C : 亚洲人 基因型 D:南欧(地中海、中东) 基因型 E:非洲，特别是次撒哈拉 基因型 F:本土美洲人和波利尼西亚人 基因型 G:美国和欧洲,病毒性肝炎研究进展,40,HBV 基因型 7个主要基因型 AG病毒性肝炎研,adr,adw,adwr,Other10 ayr 1 ayw 4 adyr 1 adyw20 untypeable,Untypeable,A,

20、B,C,HBV Genotype,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Frequency(%),病毒性肝炎研究进展,41,adradwadwrOtherUntypeableABCHB,HBV基因型的临床意义,基因型A 和 F 不发生前C区 G1896A 变异选择: HBeAg() 慢性乙肝 基因型 B, C, D, E 和G 可发生前C区变异: HBeAg()慢性乙肝 基因型 C较基因型B更易发生基底C启动子(BCP)变异 基因型C 对干扰素应答较B型差: 15% : 41% 基因型A和D与干扰素应答无关,病毒性肝炎研究进展,42,HBV基因型的临床意义 基因型A

21、 和 F 不发生前C区,HBV 不同基因型混合感染,HBV 基因型混合感染不常见 可导致不同的自然史 可影响血清转换 可导致病毒在细胞内持续存在 在治疗过程中可引起主要基因型 改变,病毒性肝炎研究进展,43,HBV 不同基因型混合感染 HBV 基因型混合感染不常,HBV基因型检测 测序分析 PCR-RFLP 基因型特异性 PCR ELISA Line probe,病毒性肝炎研究进展,44,HBV基因型检测病毒性肝炎研究进展44,ELISA (HBV Genotype EIA, Institute of Immunology) 检测HBV基因型,由Usuda 等建立，应用 PreS2区的 5个抗

22、原表位， 即 b、k、m、s、u，该5个抗原表位的表达受HBV基因型影响： 基因型 A：血清型 bsu 基因型 B：血清型 bm 基因型 C：血清型 bks 基因型 D：血清型 bksu 基因型 E：血清型 bksu 基因型 F：血清型 bk,病毒性肝炎研究进展,45,ELISA (HBV Genotype EIA, Insti,Control,Type A,Type B,Type C,Type D,Type E,Type F,Line Probe for HBV Genotyping,病毒性肝炎研究进展,46,ControlType AType BType CType,HDV 基因型,基因型

23、 1: 分布于世界大部分地区 基因型 2: 日本、台湾 基因型 3: 秘鲁、哥伦比亚、 委内瑞拉,病毒性肝炎研究进展,47,HDV 基因型 基因型 1: 分布于世界大部分地区病毒性肝,病毒性肝炎研究进展,48,病毒性肝炎研究进展48,TTV infectionDistribution: highly prevalent in the worldTransmission routes (multiple): Parenteral Fecal-oral Air-borne Mother to baby: vertical transmission breast-feeding,病毒性肝炎研究进展,

24、49,TTV infection病毒性肝炎研究进展49,Classification of a total of 144 clones isolated from Japanese and Chinese infants into genetic groups TTV genetic group 1 2 3 4 New 8 6 32 76 22 (6%) (4%) (22%) (53%) (15%),病毒性肝炎研究进展,50,Classification of a total of 1,YONBAN,SANBAN,TTV原型株,SENV(8),4组 (9基因型),1组 (6基因型),2组 (5

25、基因型),3组 (11基因型),5组 (3基因型),Phylogenetic tree of TTV isolates (222nt sequences of the N22 region),病毒性肝炎研究进展,51,YONBANSANBANTTV原型株SENV(8)4组 (9,0.1,4,5,2,1,3,Phylogenetic tree of TTV isolates(entire nucleotic sequence of ORF1),CT44F,CT39F,CT33F,JT33T,23-K1-10F,22-K1-OBF,17-PMV,2-JA1,1-TA278,3-T3PB,SEN-H,SEN-C,SEN-D,SEN-F,SEN-G,SEN-E,13 SENBAN,18-TYM9,11-TUS01,CT25F,12-TJN01,CT23F,JT05F,CT43F,JT14F,JT19F,JT03F,21-KC197,21-KC186,JT41F,CT30FF,21-LC01,21-KC009,病毒性肝炎研究进展,52,0.145213Phylogenetic tree of T,Inverse PCR,病毒性肝炎研究进展,53,Inverse PCR病毒性肝炎研究进展53,