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1、第八章 细胞凋亡异常与疾病Abnormal Cell Apoptosis and Related of Disease,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,1,第八章 细胞凋亡异常与疾病病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,裸鼠的结肠癌病理模型,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,2,裸鼠的结肠癌病理模型病理生理学8细胞凋亡异常与疾病2,溃疡型胃癌,癌细胞为什么会发生？,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,3,溃疡型胃癌 癌细胞为什么会发生？病理生理学8细胞凋亡异常与疾,HIVAIDS,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,4,HIV病理生理学8细胞凋亡异常与疾病4,凋亡过程与调控,凋亡异常与疾病,概述,细胞凋亡异常
2、与疾病,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,5,凋亡过程与调控凋亡异常与疾病概述细胞凋亡异常与疾病病理生理学,一、概 述,细胞凋亡异常,坏死（Necrosis） 凋亡（Apoptosis）,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,6,一、概 述细胞凋亡异常 坏死（Necrosis）病理生理学,细胞坏死,特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降，由于膜破裂，出现炎症反应。,一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏，钠、钾等离子沿着各自的浓度梯度进出细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与
3、疾病,7,细胞坏死特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核, 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。,（programmed cell death，PCD ）,细胞凋亡,Apoptosis,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,8, 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程, 凋亡细胞的主要变化,细胞凋亡异常,形态学改变,生化改变,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,9, 凋亡细胞的主要变化细胞凋亡异常 形态学改变 生化改变病理,凋亡时细胞的形态学改变,空泡化,固缩,出芽,边集,凋亡小体,形态学特征,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾
4、病,10,凋亡时细胞的形态学改变空泡化固缩出芽边集凋亡小体 形态学特,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,11,细胞凋亡异常病理生理学8细胞凋亡异常与疾病11,生化改变,细胞凋亡异常,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,12,内源性核酸内切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性,细胞凋亡与坏死的区别,坏死 凋亡,1.性质,2.诱导因素,强烈刺激，随机发生,较弱刺激，非随机发生,3.生化特点,4.形态变化,5.DNA电泳,6.炎症反应,7.凋亡小体,8.基因调控,被动过程，无新蛋白合成，不耗能,主动过程，有新蛋白合成
5、，耗能,细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀,胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩,弥散性降解，电泳呈均一DNA片状,DNA片段化（180-200bp）电泳呈“梯”状条带,溶酶体破裂，局部炎症反应,溶酶体相对完整，局部无炎症反应,有,病理性，非特异性,生理性或病理性，特异性,无,有,无,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,13,细胞凋亡与坏死的区别,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,14,细胞凋亡异常病理生理学8细胞凋亡异常与疾病14,细胞凋亡的生理意义, 确保正常发育、生长 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能 细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。,
6、细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,15,细胞凋亡的生理意义 确保正常发育、生长细胞凋亡异常病理生理,二、凋亡过程与调控,凋亡信号转导： cAMP、Ca2+、神经酰胺,凋亡基因激活,凋亡的执行：DNase、Caspases,凋亡细胞的清除,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,16,二、凋亡过程与调控凋亡信号转导： cAMP、Ca2+、神经酰,凋亡过程,+受体,cAMPCa2+神经酰胺,凋亡诱导因素,死亡信号,凋亡相关基因激活,DNase激活Caspases激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,信号转导,基因激活,执行凋亡,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,17,凋亡过
7、程+受体cAMP凋亡诱导因素死亡信号凋亡相关基因激活D,凋亡过程,cAMPCa2+神经酰胺,凋亡相关基因激活,信号转导,细胞膜,细胞核,Dnase激活Caspases激活,细胞凋亡异常,死亡信号,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,18,凋亡过程cAMP凋亡相关基因激活信号转导细胞膜细胞核凋亡诱,凋亡过程,DNase激活,Caspases激活,凋亡细胞的清除,凋亡执行,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,19,凋亡过程DNase激活Caspases激活凋亡细胞的清除凋,Table：凋亡的影响因素 诱导性因素（Inducers） 抑制性因素（Inhibitors）理化因素 射线、高温、强酸
8、、 细胞因子 IL-2、NGF等 强碱、应激、抗癌药 激素 ACTH、睾丸酮、雌激素激素和因子 糖皮质激素、TNF 其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素 CTL分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、EBV、病原体因素 HIV、HCV 牛痘、病毒、中性氨基酸,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,20,Table：凋亡的影响因素细胞凋亡异常病理生理学8细胞凋亡异,（一）凋亡信号,1. 生理性凋亡信号2. 病理性凋亡信号,病理性凋亡信号诱导凋亡的环节： （1）氧化应激 （2）死亡受体的激活 TNF受体家族 包括Fas、TNFR、DR3-5 （3）线粒体结构与功能的改变 膜电位 （4）Ca2+
9、参与Pr、磷脂、核酸分解酶的激活,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,21,（一）凋亡信号1. 生理性凋亡信号病理性凋亡信号诱导凋亡的环,（二）凋亡信号的转导,2. 死亡受体通路,1. 重温Caspases依赖的通路,3. 线粒体途径,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,22,（二）凋亡信号的转导2. 死亡受体通路1. 重温Caspas,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,23,1. 概念、分类、结构细胞凋亡异常细胞凋亡的信号传导（Ca,ICE家族成员 A：3类caspase蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者； B：caspase-3的结构模型； C：caspase-3的活化过程,
10、病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,24,ICE家族成员 A：3类caspase蓝色参与炎症反应，红色,FasL,DD,Pro-caspase-8,Caspase-8,Caspase-3,Pro-caspase-3,细胞凋亡,生长因子、Fas抗体,Fas,FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）；DED （death effector domain）； DISC: 死亡诱导复合物。,DED,FADD,caspase-10,DISC,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,25,2死亡受体通路细胞凋亡异常FasLDDPro-caspas,细胞凋亡
11、异常,DNA片段化,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,26,细胞凋亡异常DNA片段化病理生理学8细胞凋亡异常与疾病26,3线粒体途径,DNA修复功能丧失、片段化、内切酶激活,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,27,3线粒体途径 DNA修复功能丧失、片,（三）凋亡的执行,1. Caspases2. 内源性核酸内切酶3. 其它,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,28,（三）凋亡的执行1. Caspases细胞凋亡异常病理生理学,使抑制凋亡因子失活，如：CAD/ICAD破坏细胞结构，如核膜下Lamins板层结构分解细胞骨架蛋白 瓦解核结构,Caspase 如何促进凋亡？,细胞凋亡异常,病理生
12、理学8细胞凋亡异常与疾病,29,使抑制凋亡因子失活，如：CAD/ICADCaspase 如何,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,30,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病30,内源性核酸内切酶, 酶原形式，存在于细胞核内,Ca2+/Mg2+依赖性受Zn2+抑制,作用于核小体连接区，DNA断裂为核小体大小或其倍数的片段。,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,31,内源性核酸内切酶 酶原形式，存在于细胞核内Ca2+/Mg,其它,组织型转谷氨酰胺酶凋亡小体的形成Ca2+增多激活需钙蛋白酶介导膜再塑等凋亡过程,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,32,其它组织型转谷氨酰胺酶凋亡小体的形成细
13、胞凋亡异常病理生理,（四）细胞凋亡的基因调控,表： 细胞凋亡的调控基因 功能 基因抑制凋亡基因 Bcl-2、Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1促凋亡基因 P53、Bax、Bak、Bid、 Bad、 Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa双向调控基因 c-myc、Belx,【调控基因】,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,33,（四）细胞凋亡的基因调控 表： 细胞凋亡的调控基,Bcl-2, Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放, Bcl-2也能特异地结合细胞色
14、素C, Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化,Caspase抑制剂,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,34,Bcl-2 Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT,野生型p53基因编码的p53蛋白是一种DNA结合蛋白，正常时在细胞周期的G1期发挥“检查点”的作用。 DNA有损伤，阻断在G1 期进行修复，修复失败，p53启动凋亡。有“分子警察”的美誉。,2p53基因（抑癌基因）,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,35,野生型p53基因编码的p53蛋白是一种DNA,C-myc是癌基因，双向调节。激活介导细胞增殖基因诱导增殖；激活介导细胞凋亡基因诱导凋亡。
15、,3其他,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,36,C-myc是癌基因，双向调节。 3其他细胞凋亡异常病理,（五）吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬,1. 吞噬细胞凝集素的作用 膜表面糖蛋白失去唾液酸侧链，N-乙酰半乳糖胺（葡萄糖胺）暴露2. 血小板反应蛋白介导吞噬 巨噬分泌的TSP为三聚体，含RGD序列的黏附糖蛋白。TSP与巨噬表面的CD36形成粘连复合物，与凋亡细胞形成分子桥，介导其凋亡。3. 磷脂酰丝氨酸受体作用 磷脂分布具有不对称性，外层为鞘磷脂与磷脂酰胆碱，内层为PS。巨噬表面存在PS受体。,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,37,（五）吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞
16、噬1. 吞噬细胞凝集素的作,表： 与细胞凋亡异常相关的疾病 凋亡不足 凋亡过度肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常 气管-食管瘘、房（室）间隙缺 膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、 列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭 CNS Alsheimer病、Parkinson 病、 窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性 性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早老免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆 风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统 免疫缺陷病、AIDS 多发性的硬化症等,细胞凋亡异常,三、细胞凋亡异常与疾病,病
17、理生理学8细胞凋亡异常与疾病,38,表： 与细胞凋亡异常相关的疾病细胞凋亡异常三、细, bcl-2基因过表达85%滤泡状和20%弥漫性B细胞淋巴瘤 染色体t（14;18）易位 bcl-2基因受到Ig基因增强子控制 肿瘤发生 细胞凋亡速率 bcl-2基因高表达 （乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2高水平表达）, p53基因缺失或突变调节P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常 p53表达或功能存在缺陷 细胞凋亡速率 肿瘤发生 （50%以上恶性肿瘤中存在P53异常）,一、细胞凋亡不足1. 肿瘤,细胞凋亡异常,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,39, bcl-2基因过表达 p5
18、3基因缺失或突变一、细胞凋亡,宿主利用凋亡介导感染细胞的自杀，结束病毒复制。 病毒逃避防御，形成抑制凋亡的程序。（1）灭活p53（2）高表达Bcl2（3）灭活ICE。,细胞凋亡异常,3自身免疫病 针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。 系统性红斑狼疮、多发性硬化病、系膜增生性肾小球肾炎等,2. 病毒感染性疾病,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,40,宿主利用凋亡介导感染细胞的自杀，结束病毒复制。细胞凋,细胞凋亡异常,二、细胞凋亡过度1. 免疫缺陷疾病2. 心血管疾病3. 神经元退行性疾病,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,41,细胞凋亡异
19、常二、细胞凋亡过度病理生理学8细胞凋亡异常与疾病4,细胞凋亡异常,AIDS： 特点：CD4+淋巴细胞被选择性破坏、凋亡。 结果：数量减少导致相关免疫功能缺陷。,1. 免疫缺陷（病毒感染） 病毒感染宿主细胞后有两种结局： 一、诱导细胞凋亡从而限制病毒生长（肝炎病毒）； 二、由病毒基因表达的蛋白抑制宿主细胞凋亡，造成持续性感染或增加某些病毒的致癌可能性。,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,42,细胞凋亡异常AIDS： 1. 免疫缺陷（病毒感染）病理生理,细胞凋亡异常,2. 心脏疾病,心肌缺血与缺血-再灌注损伤 特点： 缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。 在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主； 轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主； 机制： 氧化应激、FasR通路、p53基因的转录增加。,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,43,细胞凋亡异常2. 心脏疾病 心肌缺血与缺血-再灌注损伤病理, 神经退行性疾病 阿尔茨海默（AD）、帕金森病（PD）等,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,44, 神经退行性疾病病理生理学8细胞凋亡异常与疾病44,1. 合理利用凋亡相关因素2. 干预凋亡信号转导3. 调节凋亡相关基因4. 控制凋亡相关的酶,四、细胞凋亡调控与疾病防治,病理生理学8细胞凋亡异常与疾病,45,1. 合理利用凋亡相关因素四、细胞凋亡调控与疾病防治病理生理,
