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1、第八章 主要组织相容性复合体 Major Histocompatibility Complex, MHC制作人：和燕,第一PPT模板网,概念,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。,人类MHC称为：人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因复合体小鼠MHC称为：H-2基因复合体 MHC HLA H-2,人类主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面。因该抗原首先在白细胞表面被发现，故被称为人类白细胞抗原（human leucocy
2、te antigen, HLA）。各类动物的主要组织相容性抗原系统,第一节 人类MHC结构及其遗传特性,MHC结构很复杂，具有两个特性：多基因性多态性,传统分类：类、类和 类基因,一、经典的HLA 类和类基因,HLA类基因：B、C、A三个座位HLA类基因：DP、DQ、DR三个亚区,二、免疫功能相关基因,三、HLA复合体遗传特点（一）HLA多态性 多态性(polymorphism)指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。 1)复等位基因：群体概念，指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，编码多种产物。,多态性 HLA基因座位的等位基因数经典I类基因 经典II类基
3、因 免疫功能相关基因 A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 E G TAP478 805 256 3 527 23 34 73 23 125 9 23 112132 2798 1672 7 1196 58 49 179 36 158 11 50 84,来自父母双方的六对12种 HLA 类、类等位基因均表达一个个体拥有经典类、类HLA等位基因产物，父母各6种，共12种分子。,(二)单体型遗传 单体型(haplotype)：指HLA基因同一条染色体上紧密连锁的等位基因的组合。在遗传过程中，HLA单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代,1. 等位基因的非
4、随机性表达 等位基因出现的频率不均一2. 连锁不平衡 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的几率。 种族性 地域性,MHC等位基因的构成和分布特点,第二节 人类MHC产物 HLA 分子 （HLA抗原系统）,一、HLA 类分子结构与分布,HLA 类分子：由链（重链）和2m链（轻链）组成,分布：广泛分布于体内所有有核细胞表面,对MHCI类分子空间结构的了解得益于X射线晶体衍射技术的完善，美国哈佛大学Wiley实验室的Bjorkman等于1987年首次向世人展示了HLAA2分子的立体结构,二、HLA类分子结构与分布,分布： APC细胞、活化的T细胞表面。
5、,美国哈佛大学Wiley实验室的Stern利用X线晶体衍射技术于1994年又成功展示了HLADR1分子的立体结构,三、 HLA 分子与抗原肽的相互作用,HLA 分子与抗原肽的相互作用,抗原结合槽与抗原肽,4. 抗原肽和MHC分子相互作用的特点,4. 抗原肽和MHC分子相互作用的特点,三、HLA分子的功能,（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,1. MHC限制性(MHC restriction)：T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，以TCR对抗原肽及自身MHC分子进行双重识别。,MHC限制性,（二）作为调节分子参与固有免疫应答,免疫功能相关基因： 参与对固有免疫应答的调控。,第三节 H
6、LA与医学的关系,一、 HLA与器官移植二、 HLA分子表达异常与疾病 三、HLA与疾病的关联,一、 HLA与器官移植 供者、受者HLA分型，交叉配合试验 用于移植的组织器官大多来自于同种异体，因此移植物（graft）与受者（recipient）MHC表型的不相容性会导致移植后排斥反应。 研究表明，在同种异体排斥反应 中起主要作用的是细胞免疫。,排斥反应是器官移植患者需要终生警惕的问题。目前临床上常规应用免疫抑制药物进行预防。由于长期应用免疫抑制药物，器官移植受者容易罹患术后新发肿瘤、移植术后新发糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、心脑血管疾病等并发症。需定期门诊随访检查。不同器官移植预后不尽相同，
7、肝移植及肾移植的患者预后相对较好。肾移植在器官移植中疗效最显著，患者存活率超过97%。肝移植目前术后1年生存率为80%90%，5年生存率达到70%80%，最长存活时间可达30多年。,骨髓移植,在HLA配型方面，主要进行HLA-A、HLA-B和HLA-DR三对位点的配型，只有两个个体的HLA配型完全相同才能进行造血干细胞移植。否则可能会发生两种情况，一是病人体内的免疫细胞把植入的供体细胞当作异物进行攻击，形成移植排斥反应。另一种是供体的造血细胞在病人体内植活，产生大量的免疫活性细胞，这些细胞攻击病人的皮肤、肝脏和肠道，使病人发生皮疹、黄疸、腹泻不止甚至血便，称为移植物抗宿主病（GVHD），严重者
8、可致命。,如果供、受者的HLA完全相配，同时供者健康检查合格，就可以着手准备移植手术。用化学药物和放射治疗摧毁患者身上的病变造血细胞后再接受移植。植入方法如同输血，植入的造血干细胞在人体繁植，重建造血和免疫系统，病人逐渐恢复健康。骨髓移植对白血病的有效治愈率可达到65-75%。,二、 HLA表达异常与疾病,1. HLA 类抗原表达异常 某些肿瘤细胞表面类抗原表达降低或缺失，致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，使肿瘤细胞逃脱宿主的免疫攻击。 2. HLA 类抗原表达异常 局部感染 IFN- 异常表达MHC 类抗原 ，导致自身免疫性疾病。将自身抗原提呈给自身反应性T细胞。,三、 HLA与疾病的关
9、联 指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病（阳性关联）或对该病有较强的抵抗力（阴性关联），已发现500多种疾病与HLA密切相关。,与MHC密切相关的自身免疫病,胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） 类风湿性关节炎（RA） 系统性红斑狼疮（SLE） 多发性硬化症（MS） 血清阴性脊柱关节病（SpA）,1.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）,胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） IDDM是多基因异常的自身免疫病目前已发现的I型糖尿病易感基因至少有15个，分别命名为IDDM1IDDM15。此外尚有数个未正式命名的候补易感基因。现已证实IDDM1是I型糖尿病关联的主基因。,2.类风湿性关节炎（RA）,类风湿性关节
10、炎（RA） 90%RA患者表达DR4/DR1。DRB10401、0404、0405、和0101为敏感基因。DRB10402则具有保护作用。,3.系统性红斑狼疮（SLE）,系统性红斑狼疮（SLE） SLE是一种伴随多种自身抗体的全身性自身免疫病，也涉及多种基因。1971年发现SLE与HLAB8DR3单体型关联。HLA与自身抗体的关联似乎更明显，例如，抗Ro和抗La与DR3或DR2相关，抗Sm和抗nRNP与含有DR4或DR3的单体型关联。MHCIII类基因也与SLE有关，90%以上的SLE患者C1q缺陷，75%具有C4缺陷（其中C4A基因更密切），3%具有C2缺陷（注意补体是由MHCIII类基因编
11、码，共显性表达，同源染色体等位基因同时突变才能造成完全缺陷）,4.多发性硬化症（MS）,MS和RA具有相似特点，均发生组织特异性慢性炎症，往往持续终身。MS发生在中枢神经系统的髓鞘，RA发生在小关节。MS发病率0.11%。与MS发病十分相似的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型研究表明，EAE与小鼠17号染色体编码的MHCII类分子相关。,5.血清阴性脊柱关节病（SpA）,SpA是一类以骶髂关节、脊柱和周围关节的炎症及类风湿阴性为特征的慢性关节病包括强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、Reiter综合征、反应性关节炎、肠炎性关节炎、牛皮癣关节炎以及未分化脊
12、椎关节病等SpA一类疾病均与HLA-B27抗原强关联，RR值可达40300，尤其以强直性脊柱炎最为典型，95%AS患者表达HLAB27分子，因此B27抗原的检查已成为AS的辅助诊断方法之一。,四、HLA与亲子鉴定和法医学 根据HLA复合体的多基因性和高度多态性, 单体型遗传等特征, 借助HLA基因型和表型, 可用于法医上的个体识别、亲子鉴定及死亡鉴定。 HLA的基因分型,亲子鉴定,亲子鉴定在中国古代就已有之(滴血验亲)现代亲子鉴定，是通过血型或DNA测试等鉴定父母与子女之间的亲缘关系DNA亲子鉴定实验操作步骤第一步：DNA提取第二步：PCR扩增第三步：后PCR反应（加一些检测用的的内标，标记检
13、测的片段长度）第四步：毛细管电泳测序仪检测第五步：分析数据，出具报告,第四节 HLA的配型技术,（一）HLA表型检测（二）HLA基因型检测,（一）HLA表型检测,HLA-A、B、C、DQ、DR抗原检测人白细胞抗原系统A、B、C、DQ、DR抗原型别鉴定均借助微量淋巴细胞毒试验（microlymphocytotoxicitytest）或称补体依赖的细胞毒试验（complement dependent cytotoxicitytest）。HLADP抗原的检测 HLADP抗原的检测采用预处理淋巴细胞分型试验（primed lymphocyte typing test, PLT）,1Luminex分型技术 2Pyrosequencing技术 3PCR-指纹图（finger printing） 又称为杂合双链分析 （heteroduplexes analysis） 4基因芯片（gene chip） 5直接测序分型（sequence- based typing，SBT）,（二）HLA基因型检测,小结,经典的HLA 类和类基因HLA分子的结构与分布HLA分子与抗原肽的相互作用HLA分子的功能HLA与临床医学,谢谢！,作业：,简述HLAI类II类分子的结构、组织分布及功能特点,
