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1、,BPH治疗中抗胆碱能药物的应用：从禁忌症到适应症,- A Paradigm shift,Paradigm Paradigm shift,范式、模式 源于希腊语 paradeigma 科学理论框架,范式转变 Thomas Kuhn - “The Structure of Scientific Revolutions” “科学不是事实、理论和方法的简单堆砌，科学的发展也不是知识的简单积累，而是通过范式不断转换所进行的不断革命的进程”,当现有的范式（医疗常规）里面出现反常或不一致时，对现行的观点（医学理论）就要改变，就必须创立新的范式（诊疗规范）来解决旧的范式所不能解决的问题。,I 级证据：自至少
2、一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据； II-1级证据：自设计良好的非随机对照试验中获得的证据； II-2级证据：来自设计良好的队列研究或病例对照研究； II-3级证据：自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据； III 级证据：自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见。,循证医学证据的质量分级 美国预防医学工作组(U.S. Preventive Services Task Force),1、对临床常规的评价（范式评估）2、对临床理论的矫正（范式转变）,年龄相同临床症状（LUTS）相同治疗不同,Paradigm - 在健康良好的女性中，梗阻不太可能成为LUTS的原因，而OA
3、B却是一个合理的假设。- 在老年男性患者的LUTS患者多合并BPH，因此认为LUTS是继发于BPH产生的。,- Hyman MJ, Groutz A, Blaivas JG. Detrusor instability in men: correlation of lower urinary tract symptoms with urodynamic findings.J Urol 2001; 166: 5503. 老年LUTS男性中有43%的伴有逼尿肌不稳定（DO）而没有膀胱出口梗阻（BOO） - Van Venrooij GE, Van Melick HH, Eckhardt MD et
4、al. Correlations of urodynamic changes with changes in symptoms and wellbeing after transurethral resection of the prostate. J Urol 2002; 168:6059. 术前伴有DO的BPH患者，TURP术后仅有50%的患者DO症状缓解,- Lee JY, Kim HW, Lee SJ, et al. Comparison of doxazosin with or without tolderodine in men with symptomatic bladder o
5、utlet obstruction and an overactive bladder. BJU Int 2004;94:81720. 34%的单纯BOO患者对单一应用受体阻滞剂没有反应，对这些患者应用抗胆碱能药物有38%的患者收到良好效果 - Kaplan SA, Ikeguchi EF, Santarosa RP et al. Etiology of voiding dysfunction in men less than 50 years of age. Urology 1996; 47:8369. 大部分50岁以下有LUTS的男性并无BPH；症状可能缘于其他原因,如果患者症状在治疗中并
6、未得到解决的话，便可能忍受困扰、或者经历不必要的前列腺手术。 Doing so appropriately, however, requires that we look beyond the current dogma that LUTS in the male equates to BPH.,定义 ：LUTS,LUTS : 储尿症状、排尿症状、排尿后症状储尿症状 - 刺激排尿症状 - 梗阻女性LUTS - OAB - 抗胆碱能药物 Paradigm 男性LUTS常由BPH引起 这种思维定式的结果是，绝大多数男性LUTS患者都应用受体阻滞剂治疗。,BPH : 显微镜下可见的前列腺基质、上皮增
7、生 BPO : 增大的前列腺影响尿流、产生下尿路症状,定义 ：BPH,OAB：尿急，伴或不伴有急迫性尿失禁，通常有尿频和夜尿（ICS）在缺乏任何病理学改变或代谢紊乱的情况下，仍可以表现出OAB症状,定义 ：OAB,下尿路症状是多因素共同参与的、复杂的病生理过程 OAB的症状受很多未知的病因共同影响 BPH的排尿症状基本肯定为前列腺增大影响尿流所致 对BPH储尿症状的病因仍存在争议 ？,病理生理学 ：OAB,膀胱功能：两个重要、独立过程 - 膀胱的充盈和储存 - 膀胱的排空 膀胱容量 ：300-400ml 1st Urge ：200ml 2st Urge ：300-400ml正常成人可以抑制排尿
8、一段时间充盈期/储尿期： 不断上升的压力、适宜的感觉、保持膀胱出口关闭和抑制不自主收缩 膀胱的排空： 膀胱肌肉收缩、膀胱出口阻力下调、无解剖学梗阻。,病理生理学 ：OAB,关于OAB的病因有很多理论，但是共性之一就是在尿容量增加时的失调 - 伴随尿容量增加的感觉，无论有无膀胱收缩，都有尿频或尿急的症状。OAB中的尿急定义为，突发的、强烈的、难于制止的排尿。这区别于正常的排尿感觉：有适当的时间去准备并且自愿的排尿。储尿症状可能是由于异常的信号，包括感觉放大（传入神机）或者运动增加（传出神经）,病理生理学 ：OAB,经典排尿症状： 尿流变慢和尿流中断 前列腺肥大可以伴随逼尿肌的过度活动什么范围的前
9、列腺增生和梗阻将引发储尿期症状？,病理生理学 ：BPH,病理生理学 ： BPH & OAB,BPH,BOO,逼尿肌代偿性肥厚、不稳定,膀胱血流减少,逼尿肌部分去神经化，强化排尿反射,逼尿肌胶原沉积,患者年龄,中枢神经系统改变,OAB,“大约50%的有梗阻性尿路疾病的男性存在逼尿肌不稳定，在治疗逼尿肌不稳定相关的梗阻时应用抗胆碱能药物是不合适的，而且很可能会导致尿潴留”,McGuire, E. J.: Neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract. In: Campbells Urology. Edited by P. C. Walsh
10、, R. Gittes,A. Perlmutter and T. Stamey. Philadelphia: W. B. Saunders, p.633, 1986,Chapple, C. R.: Pharmacological therapy of benign prostatic hyperplasia/lower urinary tract symptoms: an overview for the practicing clinician. BJU Int, 94: 738, 2004,在缺少充足并且公认证据的情况下，我们不推荐对BPH/LUTS采用抗胆碱能药物作为基础治疗或者联用阻滞
11、剂进行治疗,- 抗胆碱能药物在如下几个方面具有十分显著的作用：尿意感觉，第一次尿意时间，膀胱最大容量，减少排尿频率以及减少尿失禁发生。- 对膀胱收缩性没有影响。- 现有的证据不支持以下结论：临床应用的正常剂量的抗胆碱能药物通过抑制逼尿肌的收缩性发挥其治疗作用,Finney SM, Andersson KE, Gillespie JI, et al. Antimuscarinic drugs in detrusor overactivity and the overactive bladder syndrome:Motor or sensory actions?BJU Int 2006;98:5
12、037.,应用达非那新90分钟以后的对容量相关的神经活性 Ad afferents (A) C afferents (B),Iijima K, De Wachter S, Wyndaele JJ. Effects of the M3 receptor selective muscarinic antagonist darifenacin on bladder afferent activity of the rat pelvic nerve. Eur Urol 2007;52:8429.,Upper - cystometries Lower - C fiber The afferent spi
13、ke rate is clearly decreased after drug delivery,Ad and C fiber response integrated during whole filling phase.,M3受体选择性毒蕈硷拮抗剂达非那新减少Ad纤维和C纤维的传入峰信号和传入敏感性在C纤维上面的峰信号减少较Ad纤维更为明显。抗胆碱能药物在治疗OAB中发挥的作用与影响膀胱传入神经的活性相关,Haga N, Aikawa K, Shishido K, et al. Effect of long-term oxybutynin administration on c-Fos ex
14、pression in spinal neurons: Inhibition of antimuscarinics on bladder afferents in conscious rats. Urology 2009;73:2004.,低剂量奥昔布宁能够降低持续膀胱内灌注诱导的c-Fos的表达。临床推荐剂量的抗胆碱能药物奥昔布宁可抑制储尿期膀胱传入神经冲动，而不影响逼尿肌的收缩。,Abrams P, Kaplan S, De Koning Gans HJ. et al. Safety and tolerability of tolderodine for the treatment of
15、overactive bladder in men with bladder outlet obstruction. J Urol 2006;175:9991004.,149位，男性 尿动力学检查证实为OAB Tolderodine 尿流率、排尿压力、PVR和尿潴留无改变,泌尿科医生对患OAB症状（尿频、尿急）的男性患者由于担心导致尿潴留，因此不敢应用抗胆碱类药物这项研究证实，应用抗胆碱能药物改善男性OAB症状时，不必担心出现尿潴留，也没有必要预先使用阻滞剂。,BPH/LUTS的男性 仅接受tolterodine 治疗 合并BPH的LUTS无论有无BOO，Tolterodine ER都是有效并
16、且是由很好的耐受性的。 对阻滞剂反应不佳的患者，Tolterodine ER也是有效的。,CONCLUSION 对BPH-BOO患者应用抗胆碱能药物治疗OAB症状安全有效,受体阻滞剂可缓解膀胱梗阻、改善排尿症状抗胆碱能药物可以作为OAB的治疗选择联合应用？1st Medline Report：,前瞻性、随机、对照25例，BOO+DOA托特罗定 +坦索罗新评估QoL 联合治疗似乎在改善QoL方面更有效无尿潴留发生托特罗定不影响尿流和PVRV,近半数BOO患者尿动力学证实合并OABBOO(+)，OAB(-)：单用多沙唑嗪3/4症状改善BOO(+)，OAB(+)： 单用多沙唑嗪 1/3有效 合用托特
17、罗定 73%有效总体上说，85%的BOO患者：无论是否合并OAB，单用多沙唑嗪或加用托特罗定后均收益,前瞻性、随机、双盲、对照、多中心 合用丙哌维林和多沙唑嗪的有效性和安全性 BOO合并OAB病人,相比于单用多沙唑嗪，在排尿频率、平均尿量、I-PSS评分和尿急症状以及病人对治疗的满意度方面，联合治疗均有更为明显的改善率。丙哌维林并不影响尿流率和急性尿潴留的发生。对OAB和BPO的病人，联合阻滞剂和抗胆碱能药物是一种有效的、相对安全的治疗方案,Use of an antimuscarinic is a safe option for the treatment of BPO,(A) daytim
18、e micturition related urgency episodes(B) nocturnal micturition related urgency episodes BL, baseline LS, least squares.,抗胆碱能药物是现今治疗OAB的一线用药 由BPH引起梗阻的患者中约有50%存在OAB症状 梗阻不是抗胆碱能药物的禁忌症 患者的生活质量很大程度上取决于OAB症状,治疗BPH/OAB应加用抗胆碱能药物,哪些病人适合联合用药？所有存在OAB症状的患者都需要做尿动力检查吗？长期随访的结果如何？成本效率如何？对BPH进行抗胆碱能药物治疗，缺乏治疗共识？,对BOO合并OAB的患者联合应用受体阻滞剂和抗胆碱能药物的安全性和疗效是确定的既然LUTS是主要影响QoL的因素，任何可以改善患者LUTS的治疗方案都应积极应用，认真评估,
