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1、阿司匹林超越抗血小板,阿司匹林超越抗血小板,阿司匹林的历史,为目前世界上最流行的药物，每年销量超过一千亿片,几乎每一次人类出现新的重大疾病， 的新作用就会被发现,阿司匹林,阿司匹林,阿司匹林，走过百年.,阿司匹林的历史 为目前世界,目录,阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用 阿司匹林在心脑血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制,目录 阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用,动脉粥样硬化疾病 血栓,心脑血管病是影响公共健康的重要疾病,动脉粥样硬化疾病,抗血小板,抗凝,纤溶,血小板黏附激活、聚集,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,动脉粥样硬化斑块破
2、裂,抗血小板是防治动脉血栓的重要手段之一,抗血小板 抗凝 纤溶 血小板黏附激活、聚集血细胞凝血,80年代中期确立了阿司匹林和溶栓治疗在ACS治疗中的地位,after: ISIS-Group, Lancet II (1988) 349,死亡率下降 53%,ISIS-2（17187例患者）试验为最具代表性研究,80年代中期确立了阿司匹林和溶栓治疗在ACS治疗中的地位af,N Engl J Med.2019;357:2019-15.N Engl J Med.2009;361:1045-57.,ACS口服双联抗血小板治疗的“变”与“不变”,阿司匹林的长期使用,氯吡格雷疗程？,新的药物？,氯吡格雷剂量？
3、,变,不变,变,N Engl J Med.2019;357:2019-15.,阿司匹林是指南唯一推荐用于脑梗死急性期的抗血小板药物,对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，推荐早期服用阿司匹林（初始剂量150-325mg） （推荐等级：A 级）,急性期,建议缺血性卒中发病后48小时内给予阿司匹林（160-325mg负荷剂量）治疗（I类证据，A级建议）。,ESO 2019缺血性脑血管病指南,ACCP8,推荐大多数患者卒中发作后2448小时内口服阿司匹林（初始剂量325mg）（ I类证据，A级建议）, 2019年AHA/ASA缺血性卒中急性期治疗指南,阿司匹林是指南唯一推荐用于脑梗死急性期的抗血小板
4、药物对于未接,近年来脑卒中二级预防指南抗血小板推荐衍变,近年来脑卒中二级预防指南抗血小板推荐衍变,2019,2019,2019,2019,2019,1992,1989,女性健康研究WHS首次脑梗死下降24%,一级预防PPP心血管死亡下降44%，心血管事件降低23%,血栓预防试验TPTIHD发病率降低20%,高血压最佳治疗研究HOT心血管事件下降15%，心梗下降36%,糖尿病视网膜病变早期治疗研究ETDRS心梗发生率降低28%,美国内科医师健康研究PHS首次心梗下降44%，致死性心梗下降66%，DM者首次心梗下降61%,阿司匹林一级预防循证医学,J-PAD致死性心脑血管事件显著降低,201920
5、1920192019201919921989女性,2019年,一级预防：2019年ATT荟萃分析结果优于2009年结果,非致死性心肌梗死下降32,32,2009年,严重的血管事件下降15,15,非致死性心肌梗死下降23,23,严重的血管事件下降12,12,BDM PHS HOT PPP TPT 五项研究,共55580名患者,2402例心血管事件,BDM PHS HOT PPP TPT WHS 六项研究,共95000名患者,3554例心血管事件,2019年一级预防：非致死性心肌梗死下降32322009,为何2019荟萃分析结果优于2009年结果？,WHS病例数近40000例,均为女性，占分析病例
6、总数近一半,WHS的结果降低了阿司匹林对高危患者的获益,为何2019荟萃分析结果优于2009年结果？WHS病例数近4,近期指南一如既往推荐阿司匹林用于心血管疾病一级预防,近期指南一如既往推荐阿司匹林用于心血管疾病一级预防ASA/A,一级预防：阿司匹林,阿司匹林仍然是目前唯一被指南推荐并广泛用于心脑血管疾病一级预防的抗血小板药物,一级预防：阿司匹林阿司匹林仍然是目前唯一被指南推荐并广泛,阿司匹林在心脑血管一级预防的唯一地位，偶然还是必然？,阿司匹林在心脑血管一级预防的唯一地位，,目录,阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用 阿司匹林在心脑血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制 阿司匹林在预防肿瘤
7、中的作用,目录 阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用,阿司匹林抗栓外的心血管保护作用,抗炎抗氧化保护血管内皮细胞抑制平滑肌细胞生长稳定斑块调节细胞增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间的平衡,抗炎,稳定斑块,抑制平滑肌细胞生长,抗氧化,保护血管内皮细胞,阿司匹林抗栓外的心血管保护作用抗炎抗炎稳定斑块抑制平滑肌细胞,环氧合酶（COX）功能的现有认识,COX-1生成,COX-2产生,胃黏膜小肠肾血小板,炎症部位巨噬细胞滑膜内皮,生理作用,炎症反应,内毒素细胞因子,激素,激活,抑制,花生四烯酸,环氧合酶（COX）功能的现有认识COX-1胃黏膜炎症部位内毒,血小板 花生四烯酸,阿司匹林 抑制,血栓素,抗血
8、栓,COX-2选择性抑制,血管 花生四烯酸,阿司匹林乙酰化物,白细胞,内皮细胞,阿司匹林抗炎作用机制示意图,Discovery Medicine, 4(24):470-475, 2019,抗炎,阿司匹林触发15-epi-Lipoxin A4(ALT),血小板阿司匹林 血栓素抗血栓COX-2选择性,阿司匹林的抗氧化作用,Circulation Research 2019;82:1021-1022,细胞内铁离子,Ferritin表达上调,阿司匹林,(+),(-),(+),细胞损伤,AS的发生,铁离子触发氧化应激,阿司匹林的抗氧化作用Circulation Research,阿司匹林保护内皮和抑制平
9、滑肌细胞增生,Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2019;23: 1345-1351Molecular Cancer Research 2019;8: 1188-1197,保护血管内皮细胞抑制平滑肌细胞增生,阿司匹林通过抑制E选择素的表达而降低内皮细胞与中性粒细胞的粘附 ，从而保护内皮细胞,另，阿司匹林通过抑制血管紧张素对环氧合酶2的诱导,抑制平滑肌细胞的增生,滚动,粘附,穿越内皮细胞,阿司匹林保护内皮和抑制平滑肌细胞增生Atheroscler,阿司匹林稳定斑块、调节细胞增生/凋亡、基质合成/基质降解间的平衡,Thromb Ha
10、emost 2019;99:480-486,动脉粥样硬化一旦形成,炎症反应细胞行为异常,斑块生长 机械性阻塞,不稳定斑块急性冠脉综合症,阿司匹林,抑制,阿司匹林稳定斑块、调节细胞增生/凋亡、基质合成/基质降解间,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,临床无症状,稳定性心绞痛间歇性跛行,阿司匹林作用于动脉粥样硬化病变全程,阿司匹林,各种血管疾病,抗炎、抗氧化、保护血管内皮细胞、抑制平滑肌细胞生长、稳定斑块、抗血小板聚集,阿司匹林,正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成临,目录,阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用 阿司匹林在心脑血管疾病一级预防 中抗血
11、小板以外的可能机制 阿司匹林在预防肿瘤中的作用,目录 阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用,遗传因素氧化应激激素水平毒素，诱变剂，膳食脂肪摄入量 ，吸烟非特异性损伤感染和炎症DNA突变,癌症与动脉粥样硬化具有共同的发病机制,遗传因素,氧化应激,激素水平,非特异性损伤,毒素，诱变剂， 膳食脂肪摄入量 ，吸烟,感染和炎症,DNA突变,遗传因素癌症与动脉粥样硬化具有共同的发病机制遗传因素氧化应,肿瘤和粥样硬化发病的共同分子途径,Ann N Y Acad Sci. 2019 Dec;947:271-92,Common molecular pathways of disease pathogenesis
12、in atherosclerosis and cancer Genetic predisposition Oxidative stress Sex hormones Toxins, mutagens, dietary fat intake, and cigarette smoking Nonspecific injury Infections and inflammation DNA Instability Cell proliferation and clonal expansion Apoptosis Telomerase,肿瘤和粥样硬化发病的共同分子途径Ann N Y Acad S,通过
13、蛋白酶抑制剂降低NFB信号传导,通过戒烟，减少膳食脂肪摄入量，进行抗氧化治疗降低氧化应激反应,使用消炎药，以减少趋化因子，细胞因子和生长因子信号转导,肿瘤和粥样硬化治疗的共同途径,采用生长因子受体靶向抗增殖药物，以减少细胞增殖,降低基质金属蛋白酶高活性引起的基质过度消化,通过抗血管生成，延迟动脉粥样硬化形成及癌症的浸润和转移,使用放射治疗(至今未经证实)，预防血管成形术和支架置入术后再狭窄,Ann N Y Acad Sci. 2019 Dec;947:271-92,Common approaches to therapy in atherosclerosis and cancer Reduce
14、 oxidative stress by eliminating cigarette smoking, reducing dietary fat intake, and administering antioxidant therapeutics Use anti-inflammatory agents to reduce chemokine, cytokine, and growth factor signaling Employ anti-proliferative drugs targeting growth factor receptors to reduce cell prolife
15、ration (i.e., postangioplasty restenosis in coronary and carotid atherosclerosis) Reduce excess matrix digestion caused by metalloprotease hyperactivity Reduce NFB signaling with proteasome inhibitors Use antiangiogenesis strategies to delay plaque expansion in therosclerosis and cancer invasion and
16、 metastasis Use radiation treatment (not proven to date) to prevent restenosis after angioplasty and stent placement,通过蛋白酶抑制剂降低通过戒烟，减少膳食脂肪摄入量，进行抗氧化,80岁以上老人获益增加，但胃肠道出血风险也明显增高，应仔细权衡 获益风险比并与患者充分沟通后决定是否使用阿司匹林,30岁以下的人群因缺乏一级预防证据，不推荐使用,未来十年心血管风险大于10%的高危人群推荐使用,阿司匹林一级预防的使用原则,中国专家共识,中华内科杂志2019年2月第49卷第2期,权衡获益大于风险是使用根本原则,80岁以上老人获益增加，但胃肠道出血风险也明显增高，应仔,阿司匹林的多重作用机制带来更多获益,可能的风险,心脑血管疾病获益,肿瘤获益,阿司匹林的多重作用机制带来更多获益可能的风险心脑血管疾病获益,小 结,阿司匹林优于其它抗血小板药物是因其存在抗血小板作用之外的其它作用,阿司匹林是预防心脑血管疾病的基石,阿司匹林的预防肿瘤作用给患者带来额外获益，具有划时代的临床意义,小 结 阿司匹林优于其它抗血小板药物是因其存在抗血小板作用,谢谢,谢谢,
